以熱休克擬似E1B-55K病毒蛋白晚期功能並選擇性地使耐受性腫瘤細胞敏感於 ONYX-015溶瘤性病毒療法

Cancer Cell. 8(1):61-74. (2005)   Speaker：王瑋祥

摘要：

ONYX-015是一種E1B-55K突變的腺病毒,因此， E1B-55K可以選擇性地毒殺在p53訊息路徑不正常的腫瘤細胞中並複製.。然而，E1B-55K蛋白除了可以分解p53蛋白外，它還在病毒複製晚期具有抑制宿主細胞的蛋白合成、優先將病毒的RNA送出核外並轉譯成蛋白的功能，而這兩個事件都是一個有傳染性的病毒感染所必須的。在最近的研究發現，ONYX-015並不是由於E1B-55K缺少而無法抑制宿主細胞p53路徑的功能，而是因為喪失E1B-55K所具備的晚期功能，才導致ONYX-015具有專一性毒殺腫瘤的特性。在本篇研究中，作者首先証明了由於腫瘤細胞的特性不同，ONYX-015在其中抑制宿主細胞的蛋白合成與將病毒的RNA送出核外等程度也有所不同，這樣的結果也與該腫瘤細胞是否對ONYX-015溶瘤性病毒療法敏感有關。再者，作者也証明了因為E1B-55K缺失而無法被送出核外的病毒100K RNA (其蛋白具有抑制宿主細胞的蛋白合成、優先轉譯病毒感染晚期蛋白的功能)，是ONYX-015在對其具有抗性的腫瘤細胞中複製的主要速率決定因素。然而，在細胞熱休克反應時的表現在許多方面都類似於腺病毒感染晚期的反應，因此作者也證明了細胞熱休克反應確實能挽救ONYX-015在具抗性的U2OS腫瘤細胞中進行有效率的複製。除了溫度所引起的熱休克之外，一些benzoquinoid ansamycins藥物，如herbimycinA、radicicol, geldanamycin、17-AAG同樣可以引發類似的反應來幫助ONYX-015在對其具有抗性的腫瘤細胞中複製。

然而，不論以溫度或藥物所引發的熱休克都不能使ONYX-015在正常細胞中複製，使得ONYX-015仍具有腫瘤特異性。因此，在未來以藥物或使局部過熱的方法結合ONYX-015溶瘤性病毒療法可以大幅增加其在於腫瘤治療的臨床價值。

參考文獻：

1.      O'Shea CC, et al. Late viral RNA export, rather than p53 inactivation, determines ONYX-015 tumor selectivity. Cancer Cell. 6, 611-23, 2004.

2.      O'Shea CC, et al. Heat shock phenocopies E1B-55K late functions and selectively sensitizes refractory tumor cells to ONYX-015 oncolytic viral therapy. Cancer Cell. 8, 61-74, 2005.

簡介：

溶瘤性病毒療法原理：溶瘤性病毒只能在被感染的腫瘤細胞中複製、毒殺並散佈，繼續感染周圍的腫瘤細胞，而在正常細胞中則無法複製。

溶瘤性病毒ONYX-015選擇性複製機制：ONYX-015因為E1B55K突變，無法抑制p53所引發的細胞凋亡及細胞週期停止，故無法在正常細胞中複製，只能在p53有缺失的細胞，如腫瘤細胞中複製。

有部分腫瘤細胞對於ONYX-015並不敏感，這是因為ONYX-015並無法有效的抑制宿主細胞的蛋白合成及有效的表現病毒晚期蛋白，如Hexon等。

同時，也無法將病毒的RNA送出核外(如100k RNA)。

但是，如果使原本對ONYX-015並不敏感的腫瘤細胞表現100K蛋白的話，ONYX-015對其後便可以有效的抑制宿主細胞的蛋白合成、優先將病毒的RNA轉譯成蛋白，而反之亦反。

作者也證明了以溫度引發的細胞熱休克反應確實能挽救ONYX-015在具抗性的U2OS腫瘤細胞中進行有效率的複製。

除了溫度所引起的熱休克之外，一些benzoquinoid ansamycins藥物，如herbimycin A、radicicol, geldanamycin、17-AAG同樣可以引發類似的反應來幫助ONYX-015在對其具有抗性的腫瘤細胞中複製。

然而，不論以溫度或藥物所引發的熱休克都不能增強ONYX-015在正常細胞中複製。

因此，在未來以藥物或使局部過熱的方法結合ONYX-015溶瘤性病毒療法可以幫助病毒在一些原本具有抗性的腫瘤細胞中複製並進行毒殺，大幅增加其腫瘤治療的臨床價值。