Upregulation of CXCR4 is essential for HER2-mediated
tumor metastasis

Yan M. Li, et al. Cancer Cell. 2004 Nov;6(5):459-69.

翁子玉

摘要:

HER2屬於human epithelial growth  factor receptor  (HER, ErbB) family 的ㄧ員，影響到很多訊息傳導的路徑。HER2在約30%的乳癌和其他癌症都有過度表現的現象。HER2和乳癌的關係已經被廣泛的研究¹，然而，HER2是如何導致腫瘤轉移的機制並不是很清楚。近來有報導，某些器官若分泌較多量的SDF1-α，會使得有表現其接受器CXCR4的癌細胞容易轉移到該器官²(fig.1)。

                 fig.1

因此，作者假設CXCR4在HER2導致腫瘤轉移的過程中，占有ㄧ定重要的地位。首先，他們發現 HER2會透過PI3K/Akt/mTor pathway，使CXCR4蛋白質表現量增多。從in vitro的研究中得知，在SDF1-α的刺激之下，CXCR4和HER2會導致細胞invasion， migration，及adhesion 的能力增加。此外，SDF1-α在和CXCR4結合之後，會使得CXCR4分解³。作者想得知，是否HER2的過度表現，會保護CXCR4不受ligand-induced degradation。利用pulse-chase assay 及免疫沉澱法，作者進ㄧ步發現HER2可以使CXCR4 ubiquitination的程度降低，並避免CXCR4被 SDF1-α刺激後造成的分解，另一個ubiquitin ligase AIP4⁴ 也參與在其中。接下來，將CXCR4 siRNA送進乳癌細胞株，以experimental metastasis assay，他們證實 CXCR4 對HER2所導致的老鼠肺部轉移是必須的。 最後，經由一些臨床的檢體，作者也證實了 HER2 和 CXCR4 之間的表現是有ㄧ定的相關性。而且，若CXCR4有較高的表現，病人的存活率也是較低的。(fig.2)

綜合以上的結果，作者對HER2過量表現的細胞是如何”homing”到轉移器官的機制，提供ㄧ個思考方向。  

fig.2

參考文獻:

1. Zhou, B.P et al. Dysregulation of cellular signaling by HER2/neu in breast cancer. Semin. Oncol. 30, 38–48 (2003).

2. Muller, A. et al. Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis. Nature. 410, 50–56 (2001).

3. Marchese, A. et a. Agonist-promoted ubiquitination of the G protein-coupled receptor CXCR4 mediates lysosomal sorting. J. Biol. Chem. 276, 45509–45512 (2001).

4. Marchese, A. et a.l The E3 ubiquitin ligase AIP4 mediates ubiquitination and sorting of the G protein-coupled receptor CXCR4. Dev. Cell. 5, 709–722 (2003).