Toll-like receptor-mediated cytokine production is differentially regulated by glycogen synthase kinase 3

Nature 6, 777-784 (2005)

S46931067 江承堯

        Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK3) 在人體很多的代謝過程中扮演重要角色。在先前的研究裡發現GSK3除的參與在代謝途徑中也參與細胞凋亡以及細胞週期的調控中。然而卻沒有任何對GSK3參與在Toll-like receptor (TLR) 下游的訊息傳遞的報導。在這一篇研究中作者指出GSK3可以以一種不同的方式去調控透過TLR傳遞下來的訊息, 進而影響到發炎細胞激素與抗發炎細胞激素的分泌。

        利用週邊血球分離出來的單核細胞給予 lipopolysaccharide (LPS) 的刺激可以發現GSK3被磷酸化, 當GSK3被磷酸化表是處於一個不活化的狀態, 但可以從作者的數據告訴我們GSK3在LPS 下游並沒有完全的被去活化, 因此GSK3仍然是具有一些活性存在。接著可以用PI3K-Akt-GSK3這條路徑的抑制劑將參與在其中的分子一個一個抑制看到下游的反應會受到抑制劑的影響知道這條路徑會參與在TLR下游的訊息傳遞。在給予細胞LPS的刺激之後可以看到發炎相關的細胞激素 (IL-12, IL-6, TNF) 上升,可是如果用siRNA或是抑制劑將GSK3的活性完全抑制下來就可以看到抗發炎的細胞激素 (IL-10) 上升。作者也試著用不同的類似物去刺激TLR4以外的TLRs (TLR2,5,9) 都可以看到相同的現象。

        在先前的文獻指出與發炎的細胞激素分泌與 NF-kB被活化有關, NF-kB的活化過程中是否受到GSK3的影響或是GSK3抑制劑的影響,這是作者接下來要探討的問題。 NF-kB的轉錄基因能力與一個分子CBP (cyclic AMP responsive element binding protein, co-activator of transcription factor) 有關, 需要與CBP結合, NF-kB才有轉錄基因的能力,CBP最早是發現CREB (cyclic AMP responsive element) 會結合, 在之前的文獻也指出GSK3會對CREB作負向的調控, 壓抑其活性, 而CREB的活性又與IL-10的分泌有正相關所以作者從IP的實驗得知在細胞核中CREB會與NF-kB互相競爭CBP, 當如果在平常的時候LPS刺激TLR, 透過TLR的訊息沒有辦法使得GSK3完全的磷酸化, 因此GSK3還是有能力隊他下游的CREB作負向調控, 抑制CREB的活性, 使得IL-10產量很低, 可是透過NF-kB所產生的發炎細胞激素卻是大量的產生, 可是如果這個時候用GSK3抑制劑完全的將GSK3活性抑制下來使得GSK3完完全全的失去了對CREB的負向調控之後, CREB就會進入細胞核中, 與NF-kB競爭CBP, 使得NF-kB所得到的CBP量相對來講下降, 那麼看到的情況就是發炎細胞激素下降, 抗發炎的細胞激素上升。

        在動物實驗中也可以發現GSK3的抑制可以使得老鼠在受到致死劑量的LPS襲擊之後仍有顯注的存活率, 這也證明了GSK3的抑制劑可以保護老鼠免於死於細菌所引起的敗血症,不過由於GSK3下游會影響的分子太多了,如果單純為了要降低發炎反應使IL-10產量上升,  就將GSK3抑制掉, 恐怕影響層面會太廣而副作用更大,這個部份值得科學家深思。

參考文獻:

1. Frame, S. and Cohen, P. 2001. GSK3 takes centre stage more than 20 years after its  

    discovery. Biochem. J. 359, 1-16

2. Martin, M. et al. 2005. Toll-like receptor-mediated cytokine production is   

    differentially regulated by glycogen synthase kinase 3. Nature 6, 777-784