Lentiviral-mediated silencing of SOD1 through RNA interference retards disease onset and progression in a mouse model of ALS

中文報告

微免碩二 羅志文

      Amyotrophic lateral sclerosis (ALS)是一種在成人中最常見的動神經疾病，一般大家俗稱為漸凍人。主要是由於動神經逐漸地失去功能並且死亡，而使病人失去對肌肉的控制，會有筋孿、全身無力等症狀，最後因為肌肉萎縮而全身癱瘓，患者通常會因為呼吸相關的肌肉萎縮而窒息而死¹。Riluzole是目前唯一治療該疾病的藥物，但它只能延緩病程卻沒有辦法根治，所以找出對ALS有效的療法是相當重要且急需的。但現在醫學界對於ALS疾病成因不是很清楚，不過在所有ALS病人中有10％是家族性遺傳的，在這些家族遺傳的病人中有20%的病人是因為Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1)這個蛋白發生了突變導致ALS的發生，但研究人員還是不知道為什麼SOD1的突變是如何導致ALS發生，只了解突變的SOD1蛋白並不是因為失去其功能而導致ALS的產生，而是以gain-of-function的方式使該突變的SOD1獲得某些毒性而使ALS發生²。所以如果能專一性的抑制該突變的SOD1蛋白表現，相信對於整個ALS的病程有相當大的幫助。本篇作者設計出針對人類SOD1蛋白進行抑制的shRNA(shSOD1)，想利用RNA interference的方式來治療ALS這樣的疾病。他們利用lentivirus為載體，產出會表現shSOD1的lentivirus(Lv-shSOD1)，並以SOD1蛋白發生突變的SOD1^G93A mice為動物模型進行治療。首先作者先評估Lv-shSOD1在in vitro情況中，抑制SOD1表現的能力並判斷是否能保護動神經元免於死亡。如圖一，我們可以知道的確Lv-shSOD1的確能抑制SOD1的表現並保護動神經元免於死亡。更進一步，作者以intraspinal injection的方式去治療該SOD1^G93A mice，先評估在in vivo中，SOD1被抑制的狀況 (圖二)，再以電生理、運動功能測定等方式評估治療的成效。由圖三的結果，清楚的告訴我們這樣的治療的確是有效的。最後作者再以組織切片的方式，證實Lv-shSOD1不管是感染動神經還是周圍的非神經細胞都同樣有保護動神經的效果。以上，作者告訴了我們利用lentivirus攜帶shRNA的方式可能對於gain-of-function的遺傳性疾病，像ALS，有良好的的治療效果³。

參考文獻:

1.      Bruijn LI et al. Unraveling the mechanisms involved in motor neuron degeneration in ALS. Annu Rev Neurosci. 27:723-49 (2004)

2.      Raoul C et al. Motoneuron death triggered by a specific pathway downstream of Fas. potentiation by ALS-linked SOD1 mutations. Neuron. 35:1067-83 (2002)

3.      Raoul C et al. Lentiviral-mediated silencing of SOD1 through RNA interference retards disease onset and progression in a mouse model of ALS. Nat Med. 11:423-8 (2005)

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圖一.

圖二

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圖三