Transforming growth factor-β經由調控NK細胞產生interferon-γ 進而控制T helper type I 細胞的發展

演講者: 張振田                        講評老師 :  凌斌 老師

簡介:

     宿主因應各式各樣的致病菌發展出不同型態的innate 及adaptive 免疫反應, 以細胞內致病菌來說, macrophage, dendritic cell (DC), natural killer (NK )cell 和 T cell 是早期免疫反應最主要的細胞, 而Interleukin-12 (L-12) 以及 Interferon-γ (IFN-γ) 則是最主要的細胞激素.  早期免疫反應不僅促進macrophage的殺菌功能, 同時也引導之後形成的抗原專一性T helper type I (Th1)免疫反應.  由於Th 1是一個很強的免疫反應, 需要受到嚴密的監控, 否則,將對宿主造成很大的傷害. 目前已知IL-10以及Transforming growth factor-β (TGF-β)在早期的innate免疫反應扮演抑制的角色.  然而, 早期的innate免疫反應如何引導之後的Th 1免疫反應, 真正的機轉目前並不清楚.  本篇作者利用four- color flow cytometry 以及CD11c控制的dominant negative form TGF-β receptor II 來研究 TGF-β對於 NK細胞產生IFN-γ, DC 產生 L-12的影響, 以及它們在innate免疫反應引導的Th 1免疫反應中所扮演的角色

實驗與結果:

首先, 作者利用four- color flow cytometry 以及不同的細胞標誌將NK,DC,NKT 以及T細胞分離, 並確定DC受刺激後不會產生IFN-γ.  之後, 再利用CD11c控制 的dominant negative form TGF-β receptor II培育出DC和NK細胞對TGF-β不反應的老鼠, 以便做進一步的研究.  結果顯示, 與對照組比較, 轉殖老鼠的NK 細胞不僅頻率增加, 其細胞數目也較多, 但其增殖及分化仍然正常.  然而, DC則不受影響, 此結果表示, TGF-β控制NK 細胞的恆定. 接下來, 作者利用IL-12 + IL-18 刺激對照組和轉殖老鼠的NK 細胞, 同時加入TGF-β,比較兩者產生IFN-γ的效果, 結果顯示, 與對照組比較, 轉殖老鼠的NK 細胞不受影響, 此結果表示, NK 細胞產生IFN-γ受到TGF-β的控制 (圖一).

 在做完 in vitro實驗之後, 作者利用Leishmania major 的模型檢測 DC, NK細胞對TGF-β不反應的轉殖老鼠是否會引起較強的Th 1免疫反應, 結果顯示,DC, NK細胞對TGF-β不反應的轉殖老鼠的確會引起較強的Th 1免疫反應, 進而抵抗Leishmania major 的感染.  同時, 這個Th 1免疫反應是由NK細胞所產生的IFN-γ所引導的 (圖二).  綜合以上實驗結果顯示, TGF-β經由調控NK細胞產生interferon-γ 進而控制T helper type I 細胞的發展

討論:

 IFN-γ 在innate免疫反應引導的Th 1免疫反應中扮演主導的角色雖早已為人所熟知,  DC和NK細胞的角色卻有爭議的地方, 本篇作者利用four- color flow cytometry 以及CD11c控制 的dominant negative form TGF-β receptor II證明TGF-β經由調控NK細胞產生interferon-γ 進而控制T helper type I 細胞的發展, 而並非經由調控DC產生 IL-12.  此實驗結果釐清了之前未曾確定的事實, 雖然TGF-β調控NK細胞產生interferon-γ的機轉目前仍不清楚, 但實驗結果對未來細胞內致病菌的預防以及治療提供了一個重要的理論基礎.

圖(一)  NK 細胞產生IFN-r受到TGF-β的控制..

圖(二)  DC, NK細胞對TGF-β不反應的轉殖老鼠的確會引起較強的Th 1免疫反應, 進而抵抗Leishmania major 的感染.  同時, 這個Th 1免疫反應是由NK細胞所產生的IFN-r所引導的.

References:

1.Laouar,Y., Sutterwala,F.S., Gorelik,L., and Flavell,R.A. (2005). Transforming growth factor-beta controls T helper type 1 cell development through regulation of natural killer cell interferon-gamma. Nat. Immunol. 6, 600-607.

2.Lieberman,L.A. and Hunter,C.A. (2002). Regulatory pathways involved in the infection-induced production of IFN-gamma by NK cells. Microbes. Infect. 4, 1531-1538.