Autophagy Gene-Dependent Clearance of Apoptotic Cells during Embryonic Development

Cell 128, 931-946 (2007)

學生：S46941062   蔡志文

細胞自噬(autophagy)是一種在演化上被保留下來由溶小體(lysosome)所媒介的分解作用的機制，這個機制主要在分解一些long-lived proteins以及胞器。在針對因為營養損失所造成的反應中，細胞自噬被認為可以幫助細胞的存活(1)。而在一些研究中也指出，細胞自噬在發育時期massive cell的清除過程中為高度活化的狀態(2)。在這些研究之中，細胞自噬被假定為計畫性細胞死亡 (programmed cell death, PCD) 的形式之一，但是對於其在發育過程時在正在死亡的細胞中之功能到目前仍不甚清楚。在哺乳動物的發育中，第一波的計畫性細胞死亡是發生於early embryo的腔化作用(cavitation)中。為了利用in vitro的方式去模擬早期胚胎的形成(embryogenesis)，作者們在此研究中利用老鼠的embryonic stem (ES) cells來探討細胞自噬在發育過程的計畫性細胞死亡中之角色為何。ES cell在培養的狀態下會形成不分化的細胞聚集(undifferentiated cell aggregates)，且會發育成simple embryonic bodies (EBs)，其具有一由內胚層細胞(endodermal cells)所構成之外層及由外胚層細胞(ectodermal cells)所構成的inner solid core。而在simple EBs內部的外胚層細胞會經過計畫性細胞死亡以形成cystic EBs。在此篇研究中，作者們發現在早期胚胎發育時細胞自噬有活化的現象(圖一)。在EBs轉換形成ES的過程中若缺乏了細胞自噬的基因，atg5或beclin1，細胞會表現出正常的cavitation signals、visceral endoderm differentiation以及apoptotic cell death，但是卻無法形成cavitated EBs。清除凋亡的細胞在腔化作用為極重要的一個步驟，而在atg5^-/-以及beclin1^-/- EBs中顯現對apoptotic corpse engulfment的能力上具有缺損。在不具有細胞自噬基因的EBs中發現死亡的細胞無法產生將細胞內的phosphatidylserine外翻暴露的“eat-me” signal以及釋放lysophosphatidylcholine的“come-get-me” signal。有趣的是，atg5^-/-以及beclin1^-/- EB cells在生產ATP上的能力較低，但若在施予三碳酸底物(tricarboxylic acid substrate)，methylpyruvate後其腔化作用上的缺損即有回復情形(圖二)。總和作者在此篇的研究，我們可以知道在發育過程中形態發生(morphogenesis)時細胞自噬扮演著一個提供能量的角色，以幫助凋亡的細胞產生清除的訊號。

References:

1.      Meijer, A.J. et al. Regulation and role of autophagy in mammalian cells. Int. J. Biochem. Cell Biol. 36, 2445-2462 (2004).

2.      Jacobson, M.D., Weil, M., and Raff, M.C. Programmed cell death in animal development. Cell 88, 347-354. (1997).

(圖一)

(圖二)