MyD88-mediated stabilization of interferon-γ-induced cytokine and chemokine mRNA

Nature Immunology 7, 375-381 (2006)

Speaker：黃炫榕

Commentator：凌 斌 老師

      銜接蛋白(adaptor protein)MyD88目前已知參與在介白素受體1(IL-1R)及類鐸受器(TLR)的訊息傳導途中。其可活化下游的訊息去誘導發炎激素例如腫瘤壞死因子(TNF)及化學趨素如interferon-γ-inducible 10 (IP-10)，藉此形成基礎的免疫反應。然而，在過去的研究中，Myd88的角色是否參與IFN-γ引起的訊息傳導路徑則是未知的。在這篇研究中，作者證明了MyD88對於巨噬細胞透過interferon-γ引起的訊息傳導是必要。首先，他們發現MyD88缺失會造成TNF及IP-10 mRNA表現量降低，這樣的結果在體外體內試驗都可得到證實。另外，巨噬細胞MyD88缺失亦會促使IFN-γ誘導的 TNF及IP-10 mRNA呈現較不穩定狀態；然而TNF及IP-1透過JAK-STAT路徑的轉錄能力則不受到影響。而這樣IFN-γ所引起的TNF及IP-10 mRNA穩定亦仰賴mRNA中位在3′端未轉譯區的AU-rich elements (AREs)。探討更進一步的機制後,發現透過IFN-γ的刺激會驅使IFN-γ受體1及MyD88聯結，藉此所引發的訊息傳導則是依序活化MLK3, MKK3以及p38（圖一）。這些結果顯示出IFN-γ誘導兩條平行但相互調節的路徑來調控發炎相關基因的表現。其中，IFN-γ誘導產生的轉錄子合成是走JAK–STAT路徑,然而轉錄子穩定性的調控是透過MyD88–MLK3–p38 路徑（圖二），所以，本篇文章給予了MyD88一個新的定位，即其包含在interferon-γ所引起的下游傳導路徑，未來透過這個路徑更進一步的研究將可幫助藥物開發及基礎研究。

圖一、IFN-γ與TLR訊息傳導路徑的比較。IFN-γ的刺激會驅使IFN-γ受體1及MyD88 TIR domain聯結，藉此所引發的訊息傳導則是依序活化MLK3, MKK3以及p38。

圖二、IFN-γ誘導兩條平行但相互調節的路徑來調控發炎相關基因的表現。其中，IFN-γ誘導產生的轉錄子合成是走JAK–STAT路徑,然而轉錄子穩定性的調控是透過MyD88–MLK3–p38 路徑。

References:

1.         Sun, D. and A. Ding. MyD88-mediated stabilization of interferon-gamma-induced cytokine and chemokine mRNA. Nat. Immunol. 7, 375-381 (2006).

2.         Shi, S., C. Nathan, et al. MyD88 primes macrophages for full-scale activation by interferon-gamma yet mediates few responses to Mycobacterium tuberculosis.  J. Exp. Med. 198, 987-997 (2003).