Prostaglandin E2 EP1 receptors:downstream

effectors of COX-2 neurotoxicity

Nat med. 12:225-9, 2006

Speaker:洪惠雯

Commentator:黃朝慶  醫師

Prostaglandin endoperoxide synthase，通常稱作cyclooxygenase (COX)，可催化arachidonic acid 轉變成 prostaglandins。COX有三個形式，分別稱作COX-1、COX-2和COX-3。COX-1是一個housekeeping gene，在正常情況下都會表現，而COX-3是COX-1的variant form，目前對它的了解並不多。然而COX-2在一些情況下都會被刺激大量表現，例如：發炎反應、一些生長因子或是前發炎激素的刺激、癌症、疼痛、發燒…等等 (圖1)。在一些腦部疾病，如海茲海默症、中風、腦部缺血，我們也可以看到COX-2大量表現的情形。在腦中，COX-2分布在neuron中，特別是在海馬回及腦皮質特別豐富。在前人的研究中，知道COX-2在腦中和膜刺激 (membrane excitability)、突觸傳遞 (synaptic transmission)、再塑性(plasticity)、腦血管的調節中扮演重要的角色。

前人的研究也提到，COX-2和glutamate excitotoxicity 具有相關性，又知道prostaglandin E2 (PGE2)可藉由PGE2 receptors (EPs)來調控突觸傳遞及可塑性 (圖2) 。因此，作者在本篇中想要探討的是PGE2在腦局部缺血情況下所扮演的角色以及COX-2的神經毒性(neurotoxicity)如何。作者利用三種模式來觀察：MCA  occlusion (圖3)、oxygen-glucose deprivtion (圖4)、N-methy-D-aspartate (NMDA) 所造成的腦傷；作者得到COX-2來源的PGE2可透過EP1 receptors來造成腦傷。前人的研究指出不正常的鈉-鈣 (Na⁺-Ca²⁺) 交換，也就是過多的鈣離子堆積在細胞中是造成腦傷的主要原因 (圖5)，本篇作者又證實了鈉-鈣交換的調節是透過EP1 receptrors (圖6)，而這是過去沒有人提到過的 。

COX-2 抑制劑，如Valdecoxib (Bextra; Pfizer)、Etoricoxib (Arcoxia; Merck) 一直廣泛的使用在治療各式各樣的疾病，它在市場上也佔有相當程度的地位，每年在美國的總金額約是58億美金，然而，在新英格蘭期刊 (N. Engl. J Med. 2004 ;351 :1707) 中卻提到長期服用COX-2抑制劑會增加新血管疾病和中風的風險，因此如果可以發展藥物更選擇更專一性的來抑制，必定可以減少副作用的發生。那麼，為什麼服用COX-2抑制劑會帶來如此大的風險呢? 因為COX-2是一個非常重要的酵素，當抑制COX-2，我們可以從圖7看到，也會同樣抑制住其他分子的功能，例如可以活化血小板功能的Thromboxane A2。在本文中提到，當抑制EP1 receptors時可以為細胞提供一個保護性的作用並降低腦傷的產生，因此，EP1 receptors inhibitors可能可以作為未來藥物發展的候選目標。

(圖1)

     Annu. Rev Med 2002 ; 53: 35

(圖2)

           Mol Neurobiol  2001 ; 24 : 107

(圖3)

(圖4)

(圖5)

             Cell 2005; 120: 275

(圖6)

(圖7)

        Nat Rev Drug Discov 2003 ; 2 : 879