A novel dendritic cell subset involved in tumor immunosurveillance

NATURE MEDICINE 12, 214-219, 2006

S46931075賴柏吟

中文摘要:

慢性骨髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）佔成人白血病10~15%，病因為第九對和第二十二對染色體發生異位形成「費城染色體」，產生BCR-ABL嵌合基因（BCR-ABL chimeric gene），製造異常的酪氨酸激酶（tyrosine kinase）不斷活化下游細胞生長訊號，導致白血球細胞增殖失控造成CML。除了骨隨移植可以根治此疾病外，2001年上市的新藥imatinib mesylate（又稱為Gleevec，中文名稱為基利克）可以專一性的阻斷異常酪氨酸激酶的活性，為這類型的癌症治療帶來一線曙光，並核准用於治療腸胃道基質瘤gastrointestinal stromal tumors（GIST）病人。

在臨床治療過程中，作者及其研究團隊發現部分GIST病人雖不具有異常的酪氨酸激酶，但是用Gleevec治療後卻仍有療效，令人不禁懷疑Gleevec除了擁有直接抑制腫瘤細胞生長的功能，還能作用在免疫細胞，提高免疫細胞清除腫瘤的能力。為了回答這個問題，作者使用Gleevec治療帶有黑色素瘤（melanoma）的小鼠，發現可以抑制腫瘤的生長，並且觀察到腫瘤組織中有大量的樹突細胞（dendritic cell, DCs）浸潤，這些樹突細胞能製造大量的干擾素-g（IFN-g）。

        干擾素-g在免疫監視中扮演相當重要的角色，它可以提高腫瘤細胞的抗原呈現，活化T細胞清除腫瘤細胞的能力，基於以上的發現，作者嘗試證明這些浸潤在腫瘤組織中的樹突細胞會分泌干擾素-g來抑制腫瘤生長。在本篇研究中，為了進一步提高免疫細胞的活性，作者合併使用Gleevec和介白素-2（IL-2）來治療帶有黑色素瘤的小鼠。和之前的研究一樣，小鼠在接受治療後可以有效抑制腫瘤細胞生長，除了在腫瘤組織中發現大量表現CD11c（樹突細胞表面標誌, surface marker of DCs）的細胞浸潤，還可以提高自然殺手細胞（natural killer cell）對抗腫瘤的能力。

進一步從接受Gleevec合併IL-2治療的小鼠脾臟分離出這群細胞，分析發現它們同時表現樹突細胞表面標誌如CD11c、B220、MHC class II分子以及自然殺手細胞表面標誌如NK1.1和NKG2D，且在Rag2^－/－／IL2rg^－/－缺乏淋巴細胞的免疫不全小鼠中仍能發現這類細胞存在，因此推測這群細胞是分化自樹突細胞而非淋巴細胞，可以歸類為樹突細胞的新成員。

    這群新的樹突細胞與腫瘤細胞共同培養下可以分泌大量的干擾素-g，且能透過腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TNF-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL）殺死腫瘤細胞，在in vivo實驗中也證明這群新的樹突細胞可以有效抑制腫瘤細胞生長，因此作者命名這群新的樹突細胞為「產生干擾素的殺手樹突細胞」（IFN-producing killer dendritic cells, IKDCs）。最引人注意的是，在作者所有的實驗中，IKDCs抑制腫瘤生長的能力明顯優於傳統的自然殺手細胞。

在同一期Nature Medicine中，另一研究團隊也同時發表這群IKDCs的存在，並且證明IKDCs扮演抗原呈現細胞（antigen-presenting cell, APC）的能力。綜合兩篇研究我們可以更加確定這個新的樹突細胞家族成員IKDCs，它同時擁有自然殺手細胞和樹突細胞的雙重身份和能力。

這項研究不僅發現IKDCs，也暗示著Gleevec在治療癌症的可能潛力，而當今最迫切的問題是，人體是否也存在IKDCs或類似的細胞？這些問題需要更多科學家們努力來回答。

References:

1.          Borg, C. et al. Novel mode of action of c-kit tyrosine kinase inhibitors leading to NK cell-dependent antitumor effects. J. Clin. Invest. 114, 379–388, 2004.

2.          Taieb, J. et al. A novel dendritic cell subset involved in tumor immunosurveillance. NAT. MED. 12, 214-219, 2006.

3.          Shortman, K & Villadangos, J, Is it a DC, is it an NK? No, it’s an IKDC. Nature Medicine 12. 167-168, 2006.