Dynein mutations impair autophagic clearance of aggregate-prone proteins

Nature Genetics 37, 771 - 776 (2005)

微免所 碩士班二年級 黃淑真

講評老師: 蔣輯武 老師

    Dynein是負端方向的微小管(microtubule) motor，可以將物質由遠端運送到神經細胞體。見圖一

圖一

調節Dynein motor機制的基因突變，會造成運動神經元疾病，例如amyotrophic lateral sclerosis (ALS)， 帕金森氏症和舞蹈症，而人類運動神經元疾病產生的aggregate或inclusion的原因還未知。由於先前的研究顯示不同aggregate-prone蛋白的形成和細胞自噬(autophagy)有很大的關係，因此作者假設運動神經元疾病產生是因為該疾病導致的aggregate-prone蛋白無法清除，例如突變的polyglutamine多重複導致舞蹈症，突變的α-synucleins(A53T and A30P) 導致帕金森氏症。本篇他們以化學抑制dynein功能和dominant-negative抑制dynein，證明突變的aggregate-prone蛋白無法被清除。除此之外，抑制dynein功能會造成autophagisome無法和lysosome融合。在動物實驗中，denein功能喪失會增加舞蹈症小鼠(見圖二)的症狀。

圖二(左邊為正常小鼠，右邊為舞蹈症模式小鼠)

作者證明了inclusion形成和dynein突變及運動神經元疾病相關。