Control of B-cell responses by Toll-like receptors

Nature, 438:364-368 (2005)

Chandrashekhar Pasare & Ruslan Medzhitov

微免所 林士超

自從1997年Janeway跟本篇作者之一Medzhitov發現Toll-like receptor (TLR)之後¹，TLR一直以來都被認為是先天性免疫系統 (innate immunity)辨認不同的外來病原菌進而引發後續反應的重要分子，包括TLR3辨認病毒於宿主細胞中複製出的雙股RNA，TLR4則負責辨認細菌細胞壁上的LPS(Lipopolysaccride)，也因此Janeway等人認為TLR可算是連結先天性與後天性免疫反應的中間分子。然而TLR於後天性免疫反應 (adaptive immunity)中所扮演的角色至今仍不清楚，因此本篇作者深入研究後天性免疫反應中的B細胞與TLR之間的相關性。他們所採用的動物模式是先前已建立的 MyD88 knockout老鼠，MyD88是TLR訊息傳遞中相當重要的一個橋接蛋白，此類的基因缺陷鼠除了MyD88相關的TLR無法保有正常功能之外，作者在2001年於Nature Immunology發表的一篇文章中也證實這種MyD88缺陷的老鼠也無法正常的產生抗體（如右圖）以及釋放Th1一類的細胞激素，如IFN-γ等²。一般而言，已活化的T細胞會引發B細胞的活化促使其成熟分化並釋放抗體，但是作者發現經由以anti-CD25的單株抗體將小鼠體內的Regulatory T細胞(T_R)depletion之後，可以造成Helper T細胞(T_H)的活化³，然而即使T_H已活化的情況下，這類MyD88缺陷鼠中的B細胞仍然無法產生正常的抗體量，作者進一步的將MyD88缺陷鼠的B細胞轉移到μMT的小鼠中做確認，這種μMT鼠因為抗體重鏈的μ chain基因缺失，導致無法產生成熟的B細胞，而其他的免疫細胞仍為正常，作者發現MyD88的缺失不僅造成體內抗體量的降低，抗體也無法進行所謂的isotype switch形成IgG。另外，MyD88缺陷鼠也無法透過活化BCL-6並降低Blimp-1基因的表現的機制促使germinal center的形成，這兩種基因都是先前已經被證實與germinal center形成有相當關連的基因，也因此無法使B細胞活化成為漿細胞而產生抗體。本文最重要的發現是作者修正了免疫學課本上的一般觀念，也就是B細胞的活化需要已活化T細胞的幫助，才能順利分化並產生抗體對抗外來病原菌的觀念，事實上，這樣的一個活化B細胞的過程需要TLR訊號的傳遞才能使得B細胞的功能更為完整。⁴

參考資料:

1. Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA Jr. 1997. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature 388:394-7.

2. Schnare, M. et al. 2001. Toll-like receptors control activation of adaptive immune responses. Nat. Immunol. 2:947–-950.

3. Pasare, C. and Medzhitov, R. 2004. Toll-dependent control mechanisms of CD4 T cell activation. Immunity 21:733–-741.

4. Pasare C. and Medzhitov, R. 2005. Control of B-cell responses by Toll-like receptors. Nature, 438:364-368.