Calpain-mediated cleavage of Atg5 switches autophagy to apoptosis

Yousefi, S. et al., Nature Cell Biol. 8, 1124–1132 (2006)

摘要

程序性的細胞死亡可以分為兩大類，第一型為細胞凋亡(apoptosis)，第二型為自噬性細胞死亡(autophagic death)。先前的一些研究指出這兩種細胞的死亡方式之間存在有某些交互作用(1,2)。然而，autophagy是否可以促進apoptosis尚未可知。Atg5, Autophagy-related gene 5為autophagosome形成所必須的蛋白。在本篇中作者證明Atg5的過量表現會使細胞對於抗癌藥物的毒性特別敏感，發生apoptosis的百分比會比控制組的細胞高出很多，而將Atg5表現抑制的細胞，則對抗癌藥物較有抵抗性，表示Atg5所扮演的角色不只在autophagy方面而已。使用會使apoptosis產生的藥物之後，在該細胞樣本中作者發現一個片段大小為24K的Atg5片段，序列及蛋白質體分析的結果顯示此一片段是因為33K全長大小的Atg5被calpain-1和-2所切割產生的。結果也顯示如果細胞表現高量的antiapoptotic Bcl-2將可以保護細胞免於受到truncated Atg5所造成的死亡現象，不過Bcl-2的表現並不影響內生性的Atg5被切割的現象，表示Atg5的切割在往apoptosis的這條路徑上是比Bcl-2的作用還要來得上游，並且是走粒線體路徑的apoptosis。的確，作者也發現在apoptosis發生的時候，24K Atg5會移位至粒線體和Bcl-X_L結合，導致cytochrome c釋放到細胞質、caspase活化。綜合以上結果，可以提供我們一個對於calpains和Atg5這兩個分子的在調控aopptosis的新觀點—如果細胞增加Atg5的表現也會增加細胞發生apoptosis的可能性。這樣的發現對化療的生化機轉有多一點了解，在治療癌症上具有一定的潛力。

參考文獻

1.      Shimizu, S. et al. Role of Bcl-2 family proteins in a non-apoptotic programmed cel death dependent on autophagy genes. Nature Cell Biol. 6, 1221–1228 (2004).

2.      Pattingre, S. et al. Bcl-2 antiapoptotic proteins inhibit Beclin 1-dependent autophagy. Cell 122, 927-939 (2005).