Human Immunodeficiency Virus Type-1 infection Impairs the Formation of the immunological Synapse

Speaker: 蔡明勳                    Time: 13:00-14:00, 12/13,2006

Commentator: 陳舜華 老師           Place: Room 601

大綱

抗原專一性的T細胞遇到抗原呈獻細胞(antigen-presenting cells, APC)時,若是APC所呈現的抗原是它可以辨識的,T細胞會朝向APC移動並在兩細胞間形成特殊的結合結構,稱之為免疫突觸( immunological synapse),這樣的結構是由於受到接觸抗原的訊號所誘發的分子轉運(trafficking)機制,使散佈在胞內胞外的一些作用分子叢集(clustering)到細胞接觸面上,以T細胞抗原受器(T-cell receptor, TCR)和CD3為中心,共同刺激受器(co-receptor)及胞內的訊息傳遞分子散佈在四周,外層是一些被誘導表現的細胞吸附分子(cell adhesion molecules, CAMs)所包圍,這樣的結構使辨識訊息的傳遞能更有效率,也使T細胞與APC能更穩定地彼此活化。在本篇文章中,作者利用被第一型人類後天免疫缺乏症候群病毒(Human Immunodeficiency Virus Type-1,HIV-1)的T細胞與APC形成穩定結合能力會大幅衰退的特性,來研究HIV-1感染對免疫突觸的影響。利用免疫螢光技術,觀察受HIV-1感染的T細胞與能呈獻抗原APC共培養(co-culture)時的分子表現,作者首先證實了受到HIV感染的T細胞,其TCR叢集在免疫突觸的能力會大幅衰退,-而這樣的現象與T細胞接觸抗原時活化的第一個酪氨酸激酶(tyrosinekinase,TK)-Lck有關,更進一步的證據則指出,是HIV-1感染細胞後表現的Nef蛋白造成Lck在胞內的胞飲體扣留(endosomal retention)現象(圖b與d),使Lck無法集中到細胞接觸面而大幅降低TCR活化的訊息傳遞,而且只要有Nef蛋白表現即可造成Lck endosomal retention的效果。另外,作者也發現單獨,Nef蛋白的作用也可以造成TCR的endosomal retention(圖c與e),亦可造成TCR的內吞(internalization)能力受到抑制,造成在辨識到APC呈現的抗原後,散佈在胞外其他處的TCR無法藉由internalization經endosome而再循環(recycling)到細胞接觸面集中。早期的報告指出Nef蛋白最主要的效果是降低了受感染的T細胞表面co-receptor的表現,推測這樣會造成免疫突觸的形成受影響,而本篇作者則藉由維持CD4與CD28正常表現的HIV-1感染並不影響Nef對Lck及TCR的效果,也不會回復免疫突觸的表現,顯示Nef所誘導的co-receptor的表現降低與免疫突觸的形成減少沒有直接的關聯。最後,作者也發現Nef還可直接的降低TCR訊息傳遞中早期的磷酸化事件,顯示Nef降低免疫突觸的穩定形成主要是藉由1.造成第一個活化分子Lck的endosomal retention, 2.抑制TCR internalization及recycling而降低TCR叢集, 3.抑制TCR訊息傳遞的磷酸化作用,而造成免疫突觸的形成大受影響,進而避免HIV-1所感染的T細胞活化並邁向程式化凋亡(apoptosis),而能成為適合HIV-1生存與繁殖的好寄主。

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受HIV感染T細胞與抗原刺激後的APC co-culture.

箭頭所指為細胞接觸面，△nef指T細胞感染Nef功能缺失的HIV。

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