Endoplasmic Reticulum Stress Activates Cleavage of CREBH to Induce a Systemic Inflammatory Response

Zhang, K. et al. Cell 124, 587-599 (2006)

Student: 黃薇靜                                                    Time: 15:00-16:00, Dec. 6, 2006

Commentator: 徐麗君 老師                                 Place: Room 601

中文摘要

內質網上的穿膜蛋白質被切解而釋放cytosolic domain進入細胞核中去調控基因表達的過程叫做regulated intramembrane proteolysis (RIP)，當內質網受到壓力的刺激，在內質網上的轉錄因子會受到RIP的調控而引發一個unfolded protein response (UPR)。CREBH在之前的研究中被報導是一個hepatocyte-specific的轉錄因子，屬於cyclic AMP response element binding protein transcription factor (CREB/ATF) family，是一個具有basic leucine zipper domain的轉錄因子，與ATF6的結構十分的相似，但CREBH特異性表現在肝臟中的生理意義及被活化的機制並不清楚。

本篇文章提供了in vivo及in vitro的實驗證據，分別利用CREBH knockdown mice及primary hepatocytes來進行實驗，證明了在proinflammatory cytokines、lipopolysaccharide或是ER stress的刺激之下，CREBH會被site-1-protease及site-2-protease所切解，進而釋放它的N-terminal fragment進入核中去調控acute phase response的gene expression，例如serum amyloid P-component (SAP)及C-reactive protein (CRP)。另外，proinflammatory cytokines及LPS也可以誘導UPR expression及肝臟中CREBH的切解，作著也進一步證明CREBH會與ATF6形成heterodimer，比單獨存在的ATF6或CREBH更能有力地調控SAP/CRP gene的表現。本篇文章主要提供了內質網壓力與發炎反應二者之間的關係。