Title:Hexon-chimaeric adenovirus serotype 5 vectors circumvent pre-existing anti-vector immunity

Speaker: 沈郁婷                                    Time:15:10~16:00, Nov. 8, 2006

Commentator: 張堯 老師

在之前的治療HIV-1的研究中，以simian immunodeficiency virus (SIV)感染猴子做動物model顯示利用不具複製能力的adenovirus type 5 (Ad5) vector攜帶Gag蛋白進入host中，可誘發anti-Gag的專一性cellular immune response。此方法雖可誘發宿主對抗HIV的免疫反應，但仍存在許多的問題，例如本篇所要討論的:以Ad5當 vector時，會誘發原本就存在於宿主體內的pre-existing ant-Ad5 immunity, 此反應會抑制vector的作用，而使病毒無法達到將transgene帶入細胞內的目的。

pre-existing anti-Ad5 immunity的成因主要是由於用於當做vector的Ad5在人類中是很常被感染的病毒，因此大部份的人類都有anti-Ad5的免疫細胞存在。若在這樣的情況下，以Ad5當vector做治療，會誘發原本存在於體內的anti-Ad5 immunity。這個問題普遍存在以Ad5當vector的研究中。在之前的研究指出，抑制Ad5功能的主要是針對Ad5上Hexon蛋白作用的anti-hexon neutralization antibody。此抗體會認識Hexon上7 個不連續的蛋白片斷hypervariable regions (HVRs)，這個HVRs正好位於Hexon蛋白外露的親水性部份，因此改變此部位的序列不會影響蛋白結構。本篇作者藉由改變Ad5上Hexon蛋白的HVR序例，以逃避pre-existing anti-Ad5 immunity的攻擊。

作者將Ad5上Hexon蛋白的HVR與Ad48Hexon上的HVR做替換，形成一個主要是由Ad5為骨幹，其HVR的部分為Ad48的rAd5 HVR48 (1-7)–Gag載體。此載體的血清型特性較偏向Ad48，如下圖:

施打過rAd5 HVR48 (1-7)–Gag的老鼠體內測得的Ad48 specific Ab 其titers比Ad5 specific Ab高。因此可以知道此改造過後的載體較不會誘發體內原本就存在的抗病毒體液免疫反應。之後作者又測量此改造過後的vaccine vector是否可引起anti-Gag的細胞免疫反應，由下圖實驗結果可知此改造過的vector的確可躲過體內anti-Ad5 抗體的中和作用，將所帶的gag gene送入細胞中表現，而表現的Gag蛋白會誘發anti-Gag的細胞免疫反應。此種改造過的載體未來可應用到臨床治療HIV感染的病人，使受到病毒感染的病人體內能產生對抗Gag的免疫反應，進而清除受感染的細胞，以及產生anti-Gag的中和性抗體辨識病毒而達到治療的目的。