PML inhibits HIF-1α translation and neoangiogenesis through repression of mTOR

Rosa Bernardi, et al. Nature 442, 779-785 (17 Aug 2006)

Speaker：傅孝瑜                                         Commentator：凌斌 老師

Promyelocytic leukemia (PML) gene位於第十五對染色體上，當PML gene和位於第十七對染色體上的retinoic acid receptor�n�� (RAR��w )gene發生translocation而形成融合基因時，其蛋白質產物促使骨髓母細胞在發育過程中的前骨髓期跳脫，以致無法成熟，導致Acute promyelocytic leukemia(APL)。但近年的研究指出，在其它人類癌症(如colonadenocarcinoma, CNS tumour)中，也有PML gene缺失的情況。而在animal model中，PML icactivation的老鼠容易得到癌症。作為tumour suppressor，PML具有調控p53、pRb及SMAD等轉錄因子的功能。而當PML被over expression時，會導致生長抑制、細胞衰老甚至於凋亡。

在腫瘤的形成過程中，在逐漸增大的腫瘤中心因為缺少血流而導致低氧及低養狀況。血管新生(細胞增生)於是成為腫瘤繼續生長之所必須，本文作者因此而提出一個問題：PML gene是否能藉由調控neoangiogenesis進而影響腫瘤的生長？又如何進行調控?

作者以實驗論證提出以下3項論點：

1.      在肌肉組織缺血(ischaemia)時，PML妨礙re-vascularization。

2.      下圖左半為已知由hypoxia所induce導致neoangiogenesis的訊息傳遞路徑，而作者以實驗證明PML藉由將mTOR滯留在細胞核內，使得Rheb和mTOR無法在細胞核外association，進而抑制HIF-1α表現，達到調控neoangiogenesis的效果。

3.      以animal model說明PML有antagonist腫瘤新生的功能。

本文作者假設PML gene能在ischaemic或neoplastic情況下透過調控HIF-1a蛋白質之生成而具有抑制neoangiogenesis的功能並加以驗證。

這提供了開發藥物去治療處於缺血情況或癌症病人的治療策略。例如：病人因為運動傷害而導致肌肉組織缺血而壞死，此時可給予As2O3以降低PML protein量使其無法妨礙re-vascularization的進行。

參考資料：

1.      Salomoni, P. & Pandolfi, P. P. The role of PML in tumor suppression. Cell 108, 165–-170 (2002).

2.      Brugarolas, J. et al. Regulation of mTOR function in response to hypoxia by REDD1 and the TSC1/TSC2 tumor suppressor complex. Genes Dev. 18, 2893–-2904 (2004).