DRAM, a p53-Induced Modulator of Autophagy, Is Critical for Apoptosis

Cell 126, 121-134 (2006)

Speaker: 蔡志文                                                     Time: 15:10-16:00, Oct. 4, 2006

Commentator: 賴明德 老師                                  Place: Room 601

Abstract:

對於cancer progression而言不活化細胞死亡是相當重要的一個步驟。autophagy為lysosomal-mediated degradation process在演化上具有保留性，其作用在於轉換long-lived proteins and organelles。針對細胞對於養份不足的反應中，autophagy被認為是用以幫助細胞存活 (1)。有趣的是，當細胞走向programmed cell death時，在細胞中確可觀察到大量autophagosomes累積的現象，證實autophagy和細胞死亡的調控有所關聯 (2)。p53可以誘導細胞凋亡並且在抑制腫瘤形成上扮演了一重要的角色，因此在許多的human cancers上常可觀察到p53被inactivation。而在前人的研究證實p53的活化會使得autophagy增加。在此篇，作者他們identify出一個新的p53 target gene， DRAM (damage-regulated autophagy modulator)，其encode一個lysosomal protein並且這個protein可以誘導autophagosome的形成。從他們的實驗結果可以得知p53 在DRAM-dependent manner之下誘導autophagy的生成，且DRAM-dependent induction of autophagy對於因p53所造成之細胞凋亡極為重要，然而當只有DRAM過度表現 (overexpression) 時卻不能有效的誘導細胞死亡。且在一些human cancers中，DRAM mRNA因在其promoter間的CpG island上因 methylation而造成transcriptional silencing 使得其表現為一downregulated的狀態，而這樣一個減少DRAM表現的腫瘤通常都具有wild-type p53。綜何以上作者的研究得知，DRAM的發現可以推知由p53 所誘導之autophagy可透過DRAM而造成細胞死亡(圖一)，且對於DRAM功能上更近一步的研究或許可以更增加我們對於tumor suppression的了解並且對於新的cancer therapy藥劑研發有更新的想法。

References:

1.      Meijer, A.J. et al. Regulation and role of autophagy in mammalian cells. Int. J .Biochem. Cell Biol. 36, 2445-2462 (2004).

2.      Baehrecke, E.H. Autophagy: dual roles in life and death? Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 6,505–510 (2005).

3.      Feng, Z. et al. The coordinate regulation of the p53 and mTOR pathways in cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 8204–8209 (2005).

(圖一)