Suppression of basal autophagy in neural cells causes neurodegenerative disease in mice

Nature 441: 885-889 (2006)

Speaker : 高家民 commentator : 郭余民老師

中文摘要:

        autophagy (自體吞噬)，幾乎每個真核細胞都有的機制，在細胞感覺到營養壓力時會被啟動。細胞內會產生雙膜結構包裹胞器或細胞質分子，形成autophagosome，之後與lysosome進行融合，透過酶的作用，這些被包裹的分子便會被分解，細胞便可獲得養分因而存活；除了適應營養壓力，autophagy還可透過持續清除細胞內的代謝廢物，保持細胞內清潔及完整性，使細胞存活。之前研究指出，這種持續、ㄧ定程度的autophagy或許可避免神經退化性疾病的產生。在目前所知，神經退化性疾病（例如：阿茲海默症、亨丁頓氏症、巴金森氏症）病人腦中皆有不正常的蛋白質堆積，作者他們想知道，是否因為autophagy無法正常啟動，導致代謝廢物堆積，因此造成疾病。在此作者使用一種Atg5（這個基因對於autophagosome形成很重要）有缺陷的老鼠來進行以下實驗，由於Atg5 knockout mice在出生後沒多久便會死亡，因此作者使用Cre-loxP inducible system使老鼠的Atg5基因喪失（Atg5 ^flox/flox）。這種老鼠可以正常的生下來並存活，但伴隨著年紀增加，老鼠的行為會開始出現異常，甚至四肢震顫的情況；分析腦部切片圖可以發現，神經細胞已經有數目減少、結構改變的情形發生，這表示老鼠已經有嚴重的神經退化性疾病產生；在這些異常的神經組織中也發現，不但有大量ubiquitin-positive的訊息表現，很多細胞中都有inclusion body的形成。這表示當老鼠缺乏autophagy時，由於腦中代謝廢物無法正常的被清除，因此會有神經退化性疾病的產生，autophagy或許在將來可做為治療神經退化性疾病的方法之ㄧ。