Herpes simplex virus evades natural killer T cell recognition by suppressing CD1d recycling

Nature Immunology 7, 835-842 (2006)

Speaker：黃炫榕

Commentator：蕭璦莉 老師

自然殺手細胞(Natural killer T cells, NKT)在病毒感染扮演著協調innate及adaptive immune response的角色。有些病毒便發展出一套逃避NKT cell免疫監督的策略，但其中詳細的機制仍不清楚。在本篇研究中，作者們證明了單純疱疹病毒第一型(HSV-1)可藉由減少CD1d分子在抗原呈現細胞(Antigen-presenting cells, APC)表面上的表現，藉此來逃避NKT cell攻擊。CD1d分子屬於 group II CD1家族成員,與主要組織相容複合物(MHC class I)同屬於抗原呈現分子，CD1d不同於MHC calss呈現peptide類抗原，而是呈現lipid抗原給NKT cell。首先，作者們證明了人類的dendritic cells及CD1d-transfected HeLa cells在病毒感染後，CD1d分子在這些細胞表面的表現會專一性的降低，而這種CD1d細胞表面表現量降低的情形並非透過抑制宿主本身的蛋白生合成。另外，透過HSV-1降低CD1d的表現的確也會抑制NKT細胞的活化。接著作者們便去探討CD1d表現量降低的分子機制，作出了三種推測，分別是(1)CD1d生合成後無法被送至細胞表面，(2)內吞作用(endocytosis)增加，反而使表面CD1d的表現下降，以及(3)內吞作用後CD1d無法再度表現至細胞膜上。經過實驗證明，CD1d分子被運送到細胞表面以及透過內吞作用至endosome這兩個過程在HSV-1感染及未感染的情況下是沒有差異的；但是CD1d透過late endosome再表現至細胞表面這個過程則是會受到HSV-1感染而被抑制。更進一步利用免疫電子顯微鏡的方式去看CD1d在細胞中的分佈情形，結果顯示CD1d分子在未感染的細胞中，主要是分佈在多泡溶酶體(multivesicular lysosomes)中的小囊泡中，然而當細胞受到HSV-1感染時，CD1d則是位在溶酶體的limiting membrane上，而無法進到小囊泡中，這也暗示著要再度被表現到細胞膜上的CD1d分子，可能是透過小囊泡的運送而到細胞表面，當細胞受到HSV-1的感染時，CD1d被侷限在溶酶體的limiting membrane而無法進到小囊泡中再表現至細胞表面(圖一)。綜合以上結果顯示，HSV-1可能利用侷限CD1d分子於lysosome limiting membrane來抑制CD1d再度表現至細胞膜上，藉此降低CD1d的表現來逃避NKT細胞的攻擊。但是到底是HSV-1哪個基因參與在這樣一個逃避免疫攻擊的機制中，仍然需要再更進一步研究。

圖一、CD1d分子在細胞中的運送路徑以及病毒感染會影響的作用點。過去已知HIV會抑制CD1d合成後表現至細胞表面，KSHV及HIV則是增加CD1d endocytosis，在本篇文章中，又發現了HSV-1會抑制CD1d從late endosome再度表現至膜上，藉此逃避NKT細胞之免疫攻擊。

References:

1、           Yuan, W., Dasgupta, A. & Cresswell, P. Herpes simplex virus evades natural killer T cell recognition by suppressing CD1d recycling. Nat. Immunol. 7, 835–842 (2006).

2、           Brigl, M. & Brenner, M.B. CD1: antigen presentation and T cell function. Annu. Rev. Immunol. 22, 817–890 (2004).