Hepatitis C virus triggers mitochondrial fission and attenuates apoptosis to promote viral persistence

Seong-Jun Kima, Gulam H. Syeda, Mohsin Khana, Wei-Wei Chiua, Muhammad A. Sohailb, Robert G. Gishc, and Aleem Siddiquia.

 Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Apr 29; 111(17): 6413-8.

Speaker: Chou-Chen Chang (張肇宸)                                  Time: 14:00~15:00, Dec. 24, 2014

Commentator: Dr. Hsiao-Sheng Liu (劉校生 教授)           Place: Room 601

Abstract:

Mitochondrial dynamics意旨粒線體在細胞內一切的動態，包含融合(fusion)、分裂(fission)以及移動(movement)…等，這些動態在細胞中被生理性以及病理性的變化緊密調控，例如：細胞壓力、病毒感染和能源轉換…等。 Mitochondrial dynamics 的動態平衡是維持mitochondria 在細胞中的品質以及功能的重要關鍵。如上所述，mitochondrial dynamics 在脂質代謝、鈣離子恆定、引發細胞自戕…等現象中扮演著重要的腳色[1]。 Hepatitis C virus (HCV) 的感染人口遍布全世界，共有1.7億人。 病毒造成的慢性感染致使 50–80% 的患者最後形成肝臟纖維化，肝硬化以及肝細胞病變甚至癌化。  HCV慢性感染的病患肝臟組織中，經常可以發現粒線體受損的現象，例如：腫脹、破裂甚至是中空的粒線體[2]。  正因如此，細胞能在HCV感染後生存下來，或許具備清除失去功能的粒線體的能力。 為了釐清這一種假設，想知道HCV感染的細胞中是否會改變其mitochondrial dynamics、代謝能力以及其他相關生理狀況，即以Huh7細胞株進行HCV感染的實驗，首先觀察粒線體的外觀形狀是否在感染後會有所改變。 作者發現細胞被HCV感染後，粒線體的外觀形狀明顯地呈現分裂(fission)後的圓粒狀(mitochondrial fission)，深入研究後發現這種現象是來自於dynamin-related protein 1 (Drp1)這個和粒線體分裂重要相關蛋白質在第616個胺基酸：serine的磷酸化，Drp1在S616的位置被磷酸化之後會運送至粒腺體上並且執行功能最後引發粒腺體分裂，粒線體分裂之後被特定蛋白質標定的話，將會引發mitophagy (autophagy of mitochondria) ，細胞以此機制清除廢棄的粒腺體，維持細胞中粒腺體的品質。 作者做了一系列的實驗證明：HCV可以引起細胞中Drp1大量表現並且磷酸化，再促進mitophagy發生，藉此讓引發細胞自戕(apoptosis)的信號降低。 長久以來，科學家只知道HCV所造成的慢性感染，成因來自人體免疫系統無法完全清除病毒；這篇研究的結果深入探究了HCV造成慢性感染的原因之一。

References:

1.     Kim SJ, et al. (2013). Hepatitis C virus induces the mitochondrial translocation of Parkin and subsequent mitophagy. PLoS Pathog 9(3): e1003285.

2.     Pawlotsky JM. (2004). Pathophysiology of hepatitis C virus infection and related liver disease. Trends Microbiol 12(2): 96–102.