O-GlcNAcylation 藉由調控HIF-1路徑調控癌細胞的代謝與生存壓力的訊息路徑

Christina M. Ferrer, Thomas P. Lynch, Valerie L. Sodi, John N. Falcone, Luciana P. Schwab, Danielle L. Peacock, David J. Vocadlo, Tiffany N. Seagroves, and Mauricio J. Reginato

Molecular Cell. 2014 Jun 5;54(5):820-31.

Speaker: Yi-Hsin, Hsiao (蕭宜馨)                         Time: 15:00~16:00, Dec 10, 2014.

Commentator: Dr. Chuan-Fa, Chang (張權發 老師)          Place: Room 601

中文摘要：

在癌細胞內富含著一種O-GlcNAcylation動態性的蛋白質修飾作，此作用主要由 O-GlcNAc transferase (OGT)將O-Linked β-N-acetylglucosamine (O-GlcNAc)接到蛋白質的threonine殘基上；相反地，O-GlcNAcase O-GlcNAc (OGA)則將O-GlcNAc從蛋白質上水解掉。 瓦氏效應 (Warburg effect) 認為癌細胞的生長速度遠大於正常細胞的原因來自於能量的來源差別，癌細胞偏向使用醣解作用取代一般正常細胞的有氧循環; 因此, 癌細胞的葡萄糖與glutamine攝取量變多導致一種特定的代謝路徑hexosamine biosynthetic pathway (HBP)，其終產物：UDP-N-acetylglucosamine (UDP-GlcNAc) 即為提供OGT進行O-GlcNAcylation的物質。 在先前的文獻中，作者皆證實了OGT是許多癌細胞的標靶物質，富含在許多的癌細胞中，如在肺癌、前列腺癌和乳癌等等。缺氧誘導因子 ( Hypoxia inducible transcription factors；HIFs ) 在細胞代謝中參與了很大的部分，並且是許多癌細胞惡化基因的轉錄因子，包括：血管新生、細胞增生與轉移等。在這篇研究中，作者以乳癌細胞株說明了 O-GlcNAcylation藉由調控HIF-1重新調整癌細胞的代謝作用。起初，他們全面檢視到在乳癌細胞株中O-GlcNAcylation確實會使的癌細胞偏好以糖解作用的代謝方式，並且在OGT過度表現的系統之下，會活化mTOR路徑。除此之外，他們發現在O-GlcNAcylation 減少時，會增加細胞內羥基化的HIF-1與von Hippel-Lindau protein (pVHL) 的交互作用，最後造成HIF-1的分解。當調降乳癌細胞的OGT時，導致細胞產生ER stress，依靠CHOP途徑進行細胞凋亡，但卻不會影響正常上皮細胞的生長情況。最後作者也檢視了臨床上各種階段的乳癌病患檢體，確實有發現病患的O-GlcNAc蛋白表現量高，而且隨著OGT多/OGA表現少其病患的存活率則有相對地較低的現象。在這篇研究中，不論從細胞、動物還是臨床檢體中，皆顯示出其OGT可能可做為臨床上良好的標靶治療蛋白。

References:

1.         Paweł Jó´zwiak, Ewa Forma, Magdalena Bry´s and Anna Krze´slak. O-GlcNAcylation and metabolic reprograming in cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 2014 Sep 9;5:145.

2.         Wilson GK, Tennant DA, McKeating JA. Hypoxia inducible factors in liver disease and hepatocellular carcinoma: Current understanding and future directions. J Hepatol. 2014 Aug 23. pii: S0168-8278(14)00612-6.