Exosomes mediate the cell-to-cell transmission of

IFN-a-induced antiviral activity.

Jianhua Li, Kuancheng Liu, Yang Liu1, Yan Xu, Fei Zhang, Huijuan Yang, Jiangxia Liu, Tingting Pan, Jieliang Chen, Min Wu, Xiaohui Zhou & Zhenghong Yuan.

Nature Immunology (2013) VOLUME 14 NUMBER 8,793-803

Speaker: 李世詮                                                   Time: 14:00~15:00, Dec 3, 2014

Commentator: 凌斌 博士                                   Place: Room 601

Abstract:

        第一型干擾素，也就是interferon-α與interferon-β(IFN-α跟IFN-β)，在人體對抗病控制病毒感染的早期階段辦演了相當重要的角色。IFN-α跟IFN-β的訊息傳導會透過Jak以及STAT1的蛋白質往下傳導，最後可以引起interferon-stimulated genes (ISGs)的轉錄；ISG所表達的產物對於被感染的細胞在抗病毒階段非常的重要。但是，某些病毒的蛋白質可以藉由目標性的針對Jak-STAT1訊息傳導中的某些中間階段進行抑制，並且反制這些可供感染之細胞內的抗病毒能力¹。在這篇研究中，研究者發現了宿主細胞發展出了某種機制，可以讓不被感染的細胞藉由細胞間的互動被動性地傳輸抗病毒能力到被病毒感染的細胞中；這種被動性的抗病毒能力是由胞外小體(exosomes)引起的。胞外小體是大約直徑40到100 nm由內質網向內部出芽所產生的multivesicular bodies (MVBs)所形成；胞外體會被包裹在MVBs中並且被分泌出胞外，在細胞膜與MVBs的接合後進入另一個細胞。這些特殊的傳輸體可能會傳輸功能性的蛋白、mRNA、microRNA到附近的細胞內並成為細胞間溝通的橋梁。B型肝炎病毒會針對性地感染肝細胞，在全球大約有四億的人口受B型肝炎病毒慢性感染。之前的研究發現，在肝細胞所衍生出的細胞株中IFN-α的抗病毒能力有受損或失去功用的狀況。這種效用可能來自於B型肝炎病毒蛋白與STAT1、STAT2的交互作用²。肝臟器官是由兩種類型的細胞所組成：肝細胞(hepatocytes)以及其他的非功用性之肝臟細胞(表皮細胞、巨噬細胞、或抗原表現樹突細胞) (nonparechymal cells - LNPCs)。研究者想要探討IFN-α所引起的抗病毒能力是否能借胞外小體從LNPCs傳輸到被HBV感染的hepatocytes並且恢復這些細胞中的抗病毒階段。結果顯示IFN-α仍然是最決定性的因子，但是在沒有胞外小體時，被HBV感染之hepatocytes中之抗病毒能力會受到很大之影響；無論胞外小體是形成受到抑制或無法進入被感染之細胞都可以觀察一致之現象。研究者利用了基因階段的調控或是外加之化學物質之反應來反覆證實以上所提之理論、現象及其藍圖。他們的研究也證明了該現象並非侷限在單一之病原體或是組織之中。

Reference:

1.     Randall, R.E. & Goodbourn, S. Interferons and viruses: an interplay between induction, signalling, antiviral responses and virus countermeasures. J. Gen. Virol. 89, 1–47 (2008).

2.     Lutgehetmann, M. et al. Hepatitis B virus limits response of human hepatocytes to interferon-α in chimeric mice. Gastroenterology 140, 2074–2083 (2011).