蠕蟲感染透過在病毒promoter上T_H1與T_H2 cytokine的相互制衡再活化潛伏的g-herpesvirus

論文：T. A. Reese, et al. 2014. Helminth infection reactivates latent g-herpesvirus via cytokine competition at a viral promoter. Science. 345, 573-577.

報告者：廖芳緯              時間：15:10-16:00, Nov. 12, 2014

講評老師：林威辰 教授             地點：Room 601

摘要：

　　g-Herpesvirus感染宿主後即進入潛伏期，因此宿主通常無明顯病徵。然而，當病毒經過再活化(reactivation)進入裂解期(lytic cycle)，即可能造成癌症的發生，例如造成卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)的卡波西氏肉瘤皰疹病毒(KSHV)。當病毒從潛伏期進入裂解期，會活化第一個早期基因gene50，透過gene50的表現再去活化表現其他的病毒蛋白質。過去研究顯示，murine g-herpesvirus-68 (MHV68)感染小鼠後，小鼠體內的T_H1會經由interferon-g (IFNg)活化下游的轉錄因子Stat1抑制gene50的promoter，進而抑制病毒的再活化機制，使得病毒停留在潛伏期。因此本篇研究探討，當宿主感染病毒後若再受到腸內道寄生蟲蠕蟲(helminth)的感染，使得與T_H1相互制衡的T_H2活化，是否會改變病毒潛伏在宿主體內的狀態。首先作者發現，當MHV68與多型性螺旋線蟲(Heligmosomoides polygyrus)或是曼式血吸蟲(Schistosomiasis mansoni)同時感染宿主後，小鼠體內再活化的現象確實增加了。作者在體外實驗直接以T_H2的cytokine interleukin (IL)-4、IL-13與IL-5處理受到MHV68感染的骨髓衍生巨噬細胞(bone marrow-derived macrophages)，發現IL-4與IL-13可顯著的提升MHV68的蛋白表現量。作者進一步的發現IL-4與IL-13透過共用receptor活化下游的轉錄因子Stat6，而Stat6可透過與gene50的N4/N5 promoter結合，活化promoter表現gene50進而幫助IL-4再活化MHV68。最後作者透過動物實驗確認，當感染MHV68的小鼠接踵IL-4與anti-IFNg，模擬小鼠體內完全偏向T_H2的活化，可幫助MHV68的再活化。並且感染人類的KSHV在經過IL-4的處理後也出現再活化的現象。總而言之，在宿主同時感染病毒MHV68與寄生蟲後，會導致宿主體內免疫系統偏向T_H2，並且誘導MHV68的再活化與相關疾病的發生。

參考資料：

1.     Goodwin MM, Canny S, Steed A, Virgin HW. 2010. Murine gammaherpesvirus 68 has evolved gamma interferon and stat1-repressible promoters for the lytic switch gene 50. Journal of Virology. 84:3711-3717.

2.     Kathleen S. Gray, Robert D. Allen III, Michael L. Farrell, J. Craig Forrest, and Samuel H. Speck. 2009. Alternatively Initiated Gene 50/RTA Transcripts Expressed during Murine and Human Gammaherpesvirus Reactivation from Latency. Journal of Virology. 83:314-328.