Caspase-11 activation requires lysis of pathogen-containing vacuoles by IFN-induced GTPases

Etienne Meunier, Mathias S. Dick, Roland F. Dreier, Nura Schürmann, Daniela Kenzelmann Broz, Søren Warming, Merone Roose-Girma, Dirk Bumann, Nobuhiko Kayagaki, Kiyoshi Takeda, Masahiro Yamamoto & Petr Broz.Nature. (2014) 509, 366–370

Speaker: Chen-Chu Kao (高禎鞠)                                Time: 14:00~15:00, Oct 15, 2014

Commentator: Dr. Pei-Jane Tsai (蔡佩珍 老師)         Place: Room 601

Abstract:

在受到細菌染後引起廣泛且不能控制的全身性發炎反應即為敗血性休克症。canonical inflammasom活化需要活化態的caspase-1，進而可以促使pro-inflammatory cytokines即interleukin-1β (IL-1β) 和 IL-18的 maturation，被釋放到細胞外造成發炎反應；而活化的caspase-1也會促使細胞進行快速的計畫性死亡，稱為pyroptosis。新的研究指出當細胞在受到特定的格蘭氏陰性菌感染後，會引起一種經由受到活化的caspase-11所引起的“non-canonical inflammasome”，而活化的caspase-11也會使細胞釋放pro-inflammatory cytokines，以及一種” caspase-11-dependent”的pyroptosis。¹此外，在老鼠macrophages研究中指出，在細胞受到格蘭氏陰性菌感染後所引起的caspase-11-dependent細胞死亡是需要經由TRIF (TIR domain-containing adaptor protein inducing IFN-β)，²這顯示出interferon-induced genes (ISGs)在受到細菌染後，引起caspase-11的活化路徑扮演重要的角色。然而，其詳細機制仍然未知。在此篇研究中指出當細胞受到vacuolar Gram-negative bacteria 感染時，活化non-canonical inflammasome 是需要有guanylate-binding protein (Gbp) gene family其中的IFN-γ–inducibleguanosine triphosphatase (GTPase)。Caspase-11的活化依賴於GBPs，這是因為GBPs會促使細胞中的pathogen-containing vacuole破裂，將細菌釋放到細胞質中，而細菌上的LPS會被偵測並活化caspase-11。此外，GBPs會經由danger sensor的galectin-8使細菌被autophagosomes包覆，並限制caspase-11的活化。這些結果顯示出，經由GBPs將pathogen-containing vacuoles中的細菌釋出並活化non-canonical inflammasome；此外，釋出的細菌還會經由autophagy將細胞中的細菌清除以避免過度的活化發炎反應。

References:

1          Kayagaki, N. et al. Non-canonical inflammasome activation targets caspase-11. Nature 479, 117-121, doi:10.1038/nature10558 (2011).

2          Rathinam, V. A. et al. TRIF licenses caspase-11-dependent NLRP3 inflammasome activation by gram-negative bacteria. Cell 150, 606-619, doi:10.1016/j.cell.2012.07.007 (2012).