透過瘦素增加兒茶酚安下游訊息傳遞,可以活化巨噬細胞HDAC4來降低發炎反應.

論文：Luan B. et al. 2014. Leptin-Mediated Increases in Catecholamine Signaling Reduce Adipose Tissue Inflammation via Activation of Macrophage HDAC4. Cell Metab. 19(6): 1058-65.

報告者：謝季恩                   時間：13:10~14:00, Oct. 1, 2014

講評老師：林以行 老師     地點：Room 601

摘要：

肥胖會增加巨噬細胞的發炎反應，進而導致胰島素抗性造成糖尿病(1)。 根據先前文獻報導，第二訊息分子cyclic AMP (cAMP)可以調控基因表現來達到抗發炎效果(2, 3)。在此篇文章中，作者使用小鼠bone marrow-derived macrophages (BMMs)來設計實驗。為了確認cAMP的角色，作者以bacterial lipopolysaccharide (LPS)來刺激proinflammatory cytokine的產生，以prostaglandin E2 (PGE2)和Rolipram來促進cAMP的產生，結果發現加了PGE2和Rolipram之後確實可以降低像Tnf-α 和 Il-12β這些發炎物質的產生，且也提高了小鼠的存活率。此外，PGE2抑制了NF-κB subunit p65的acetylation，也抑制了這些cytokine promoters的histone H4K5 acetylation，且降低p65結合上這些promoters的機會。加了PGE2後，使Class IIahistone deacetylase 4 (HDAC4)去磷酸化而進入核內deacetylation，使chromatin緊密，因此抑制這些cytokine的基因表現，而HDAC4的去磷酸化是透過抑制salt-inducible kinases (SIKs) pathway 。另一方面，作者建立了 acute overnutrition animal model，在給予瘦素之後，兒茶酚安和cAMP皆會增加，且促進HDAC4進入核中。若將巨噬細胞內的Hdac4基因去除，則會造成小鼠肥胖與產生胰島素抗性。因此，透過瘦素增加交感神經活性，提高兒茶酚安下游cAMP-HDAC4 pathway，使innate immune system 趨向抗發炎反應，藉此來維持胰島素的敏感性與能量平衡。

示意圖:

參考資料：

1.     Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature. (2006) 444(7121): 860-7.

2.     Aronoff DM et al. Cutting edge: macrophage inhibition by cyclic AMP (cAMP): differential roles of protein kinase A and exchange protein directly activated by cAMP-1. J Immunol. (2005) 174(2): 595-9.

3.     Mihaylova MM et al. Class IIa histone deacetylases are hormone-activated regulators of FOXO and mammalian glucose homeostasis. Cell. (2011) 145(4): 607-21.