TIM-4糖蛋白引起自噬作用將被吞入腫瘤細胞

過度降解造成抑制腫瘤抗原呈現而促使腫瘤的免疫逃避機制

Baghdadi M, Yoneda A, Yamashina T, Nagao H, Komohara Y, Nagai S, Akiba H, Foretz M5, Yoshiyama H1, Kinoshita I6, Dosaka-Akita H6, Takeya M2,Viollet B5, Yagita H4, Jinushi M7. Cell Immunity. 2013 Dec 12;39(6):1070-81

Speaker: Dong-Jer Shiau (蕭東哲)            Time: 15:10~16:00, May 28, 2014

Commentator:Dr. Jiu-Yao Wang (王志堯老師)  Place: Room 5761

中文摘要:

腫瘤在身體裡，為了要存活下來，透過各種方法逃避免疫反應的攻擊。在先前的研究提出，在腫瘤病患的病灶處發現了腫瘤微環境，組成相當的複雜，包括很多免疫細胞，且也提出腫瘤微環境能夠幫助腫瘤細胞生長，增加腫瘤對化療藥物的抗藥性[1]，甚至去抑制周邊的免疫細胞活性，幫助腫瘤逃避免疫攻擊。T cell immunoglobulin and mucin domain protein-4(TIM-4) 先前的研究指出，這個蛋白原本是個接受器能夠辨識凋亡細胞表面外翻出來的phosphatidylserine(PS)[2]，進一步將這些凋亡細胞吞噬分解，除此之外TIM-4也能夠調控T免疫細胞的衡定，因此作者想要探討TIM-4在腫瘤微環境中所扮演的角色，且是否TIM-4與藥物的抗藥性有關聯。在結果的部分，作者發現這些TIM-4大部分表現在抗原呈現細胞上，例如:巨噬細胞和樹突細胞，並且只有在腫瘤的微環境中的抗原呈現細胞才有，特別的是在只有在加入化療藥物治療腫瘤細胞後，TIM-4才會大量的表現出來，進一步釐清TIM-4的作用，令人意外的是TIM-4在腫瘤微環境中的主要角色並不是當作PS的接受器去吞噬凋亡細胞，而是能夠將AMPK磷酸化，活化自噬作用下游的訊息傳遞分子，誘導自噬作用，將吞噬進來的凋亡腫瘤細胞進行過度降解，使得這些原本要抗原呈現的腫瘤抗原蛋白質去除掉，因此抗原呈現細胞就無法將腫瘤抗原呈現給毒殺型T細胞，無法使T細胞活化，因此腫瘤細胞就能夠逃避免疫的攻擊，造成免疫的耐受性。有趣的是，作者除了研究了TIM-4的角色，在前一篇報導，發現TIM-3也能夠造成免疫的耐受性。因此研發對抗TIM系列的蛋白質的分子藥物，在未來或許能夠當作化療藥物的佐劑，增加化療藥物的治療效果，將是腫瘤患者們的福祉。

References:

1.     Hanahan D et al., Accessories to the crime: functions of cells recruited to the tumor microenvironment. Cancer Cell. 2012 Mar 20;21(3):309-22.

2.     Kobayashi N et al., TIM-1 and TIM-4 glycoproteins bind phosphatidylserine and mediate uptake of apoptotic cells Immunity. 2007 Dec;27(6):927-40.