Microtubule-driven spatial arrangement of mitochondria promotes activation of the NLRP3 inflammasome

Takuma Misawa, MichihiroTakahama, Tatsuya Kozaki, Hanna Lee, Jian Zou, Tatsuya Saitoh & Shizuo Akira.

Nature immunology. (2013) 14, 454-460

Speaker: Chen-Chu Kao (高禎鞠)                        Time: 15:10~16:00, May 21, 2014

Commentator:Dr. Pei-Jane Tsai (蔡佩珍老師)    Place: Room 601

Abstract:

Inflammasomes為當細胞偵測到病原菌的感染，細胞中的Nod-like receptors (NLRs) 和AIM2 (absent in melanoma-2) 組裝為一平台提供inflammasome adapter molecule ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD)結合並活化caspase-1。活化的caspase-1進一步切割產生pro-inflammatory cytokines interleukin-1β (IL-1β) 及IL-18，並分泌到細胞外，引起發炎反應(1)。然而，調控inflammasome的詳細機制是相當複雜的。在此篇研究中，首先作者利用化合物藥物資料庫，篩選出colchicine及nocodazole等可以選擇性抑制NLRP3inflammasome的活化，而這樣的藥物其作用已知為抑制細胞中tubulin 的組裝。在先前的研究了解到細胞在未受到刺激時，NLRP3位於細胞內質網，而粒線體上可以觀察到ASC。當給予細胞NLRP3 inflammasome的刺激物時，在螢光免疫染色結果中發現ASC和NLRP3會往近核端移動，並且可以觀察到粒線體往內質網聚集的現象(2)。在此篇研究中了解到，如果給予細胞NLRP3 inflammasome的刺激物如MSU等，會導致粒線體受到破壞，以及細胞中coenzyme NAD⁺的濃度會降低，使得NAD⁺-dependent sirtuin 2 (SIRT2)失去活性，而SIRT2的作用為tubulin的deaceytlation。一旦SIRT2失活，α-tubulin aceytlation的累積可以促進dynein motors的結合親和性，進一步促使dynein將位於粒線體上的ASC運往內質網上的NLRP3。此篇研究的新穎性在於了解microtubule對NLRP3 inflammasome組裝及活化的調控機制，以及提供治療痛風藥物-秋水仙素(cochelcine)的作用機制。

References:

1.         E. Latz, T. S. Xiao, A. Stutz, Activation and regulation of the inflammasomes. Nature Reviews Immunology13, 397-411 (2013)10.1038/nri3452).

2.         R. Zhou, A. S. Yazdi, P. Menu, J. Tschopp, A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation. Nature469, 221-225 (2011); published online EpubJan 13 (10.1038/nature09663).