Poxvirus Targeting of E3 Ligase β-TrCP by Molecular Mimicry: A Mechanism to Inhibit NF-κB Activation and Promote Immune Evasion and Virulence

Daniel S. Mansur, Carlos Maluquer de Motes, Leonie Unterholzne1r, Rebecca P. SumnerBrian J. Ferguson, Hongwei Ren, Pavla Strnadova, Andrew G. Bowie, Geoffrey L. Smith

PLoS Pathog (2013) 9: e1003183

Speaker: Yi-Sheng Kao (高宜聲)                               Time: 13:10~14:00, Apr.23, 2014

Commentator: Dr. Pin Ling (凌斌 老師)               Place: Room 601

Abstract:

   當病原感染宿主時，細胞內 NF-κB的訊息傳導是抵抗感染的重要免疫反應。細胞未受感染時，NF-κB會與NF-κB 的抑制蛋白IκBα結合，以不活化態存於細胞質中；一旦細胞受到刺激後，透過一連串的訊息傳遞，IκB kinase (IKK) complex會使得IκBα磷酸化，導致IκBα能被ubiquitin ligase Skp1-cullin-1-F-box SCF^β-TrCP complex所辨識而接上poly-ubiquitin，進而被帶到蛋白酶體中降解。因此，NF-κB就能與IκBα解離，活化入核，啟動許多基因的表現。

但是，病原體已發展出許多抵抗NF-κB活化的機制。例如:本篇研究的主角poxvirus family中的痘苗病毒(VACV)就曾被報導指出，能夠製造許多不同的蛋白來抑制NF-κB活化。在本篇研究，作者找到VACV protein A49能夠抑制NF-κB活化，並指出作用機制如下: A49具有模擬IκBα被E3 ligase β-TrCP辨識的motif與β-TrCP的WD40 domain互相作用，競爭抑制IκBα泛素化，因而無法被帶至蛋白酶體中降解。因此IκBα不會與NF-κB解離，進而阻止NF-κB活化啟動抗病毒反應。綜上所述，protein A49對於poxvirus是逃脫免疫清除的重要毒力因子。

References:

1.  Hayden, M. et al. (2008) Shared principles in NF-kappaB signaling. Cell 132:344-362.

2.  Gubser C, et al. (2004) Poxvirus genomes: a phylogenetic analysis. J Gen Virol 85: 105–117.