體內腸道菌叢影響不同性別罹患自體免疫疾病的機率差異

論文：Leonid Yurkovetskiy, et al. 2013. Gender Bias in Autoimmunity Is Influenced by Microbiota. Immunity. 39, 400-412.

報告者：陳佩琪              時間：15:10~16:00, April 9, 2014

講評老師：楊倍昌教授               地點：Room 601

摘要：

第一型糖尿病 (T1D) 是由免疫系統所誘導的自體免疫疾病，病人的免疫細胞錯將胰臟中產生胰島素的β細胞破壞，導致其胰島素缺乏而患有高血糖。其實包括第一型糖尿病在內的大部分自體免疫疾病都已經被證實，由於性荷爾蒙的差異，女性患病的機率要比男性高出許多。近年來，有研究顯示體內沒有正常菌叢的無菌鼠 (germ-free , GF)，其男女性別罹患第一型糖尿病的機率一樣高，這就代表除了性賀爾蒙以外體內的腸道正常菌叢也會影響不同性別罹患自體免疫疾病的機率，然而目前對於性賀爾蒙和腸道正常菌叢如何互相調控影響性別差異仍然不清楚。因此在本篇研究中，作者們首先分析在青春期前後不同性別非肥胖性糖尿病小鼠 ( nonobese diabetic mice, NOD)體內的腸道正常菌叢，他們發現成年的男性老鼠體內的腸道菌叢組成和性成熟前的小鼠以及成年女性小鼠有很大的差異，因此推斷造成性別間腸道菌叢組成不同和性賀爾蒙有很大的相關性，但在後續的實驗中卻沒有發現任何一株獨特的菌叢除了能夠保護男性也能保護女性免於罹患第一型糖尿病。不過他們利用限制小鼠體內菌叢的技術 (gnotobiotic mice) 發現，當成年公鼠體內豐富存在變形菌門(Proteobacteria)裡與大腸桿菌 (E. coli)和志賀氏菌屬 (Shigella)相似的菌株簡稱SECS或是分節絲狀菌 (SFB) 時，他們能夠提供保護避免公鼠罹患第一型糖尿病，除此之外SECS或是SFB能夠提升公鼠血清中睪固酮 (testosterone)的含量，由此得知性賀爾蒙和具有保護性的體內腸道菌叢能夠互相調控形成加乘作用，藉此提供保護使得公鼠罹患第一型糖尿病的機率降低。作者們為了釐清參與其中的機制，他們分析不同性別分別句有正常菌叢 (specific pathogen-free , SPF)和無菌小鼠的胰臟淋巴球的基因表現，找出同時受到男性賀爾蒙和腸道菌叢調控的基因，並發現IFN-γ 和 IL-1β的訊息傳遞路徑參與保護機制當中，而且第二型吞噬細胞也在男性胰臟淋巴球的表現量較高。此外，他們也發現經過SECS活化的公鼠的吞噬細胞，比起女性的巨噬細胞更能有效的活化CD8⁺T細胞產生IFN-γ ，因此本篇研究證實睪固酮和其所調控具有保護性的正常菌叢能夠保護男性罹患第一型糖尿病的機率降低，同時IFN-γ , IL-1β訊息傳遞路徑和第二型吞噬細胞也參與其中。

參考資料：

1. Boerner BP, Sarvetnick NE. (2011) Type 1 diabetes: role of intestinal microbiome in humans and mice. Ann N Y Acad Sci.1243,103-18
2. Pozzilli, P., Signore, A., Williams, A. J. & Beales, P. E. (1993) NOD mouse colonies around the world–recent facts and figures. Immunol Today. 14, 193–196.