SIRT1 於癌症轉移和器官纖維化中抑制上皮細胞中胚轉化現象

Simic P., Williams E. O., Bell E. L., Gong J. J., Bonkowski M., and Guarente L.

Cell Report (2013) 3, 1175-1186

Speaker: Chi-Hua Lee (李季樺)                   Time: 15:00~16:00, Mar. 26, 2014.

Commentator: Dr. Chiou-Feng Lin (林秋烽老師)     Place: Room 601

摘要:

上皮細胞中胚轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是癌症轉移的主要機制之ㄧ，也就是當上皮細胞透過失去細胞間的極性、黏性以及得到具入侵能力或爬行能力而變成間質細胞的過程。EMT 在許多生物過程中包括胚胎發育、器官纖維化以及癌症轉移中扮演重要的角色。 SIRT1, 一個Sir2 ortholog 屬於sirtuin family, 能夠去deacetylatestranscription factors 並且幫助細胞中調控作用^[1]。研究已指出EMT 在癌症進程中和器官纖維化中與老化現象具相關性^[2]。由於sirtuins 會影響老化的現象，去了解到底SIRT1 以及EMT之間的關係究竟如何變得想當值得。盡管 SIRT1 會依據不同細胞型而影響腫瘤生成 ^[3], 然而SIRT1 在 EMT相關的癌症轉移和器官纖維化中的角色仍不清楚。在本篇研究當中，作者們發現將SIRT1 在乳癌細胞中去除會促進 EMT現象、癌細胞轉移以及裸鼠的死亡，更進一步利用kidney-specific SIRT1 knockout mice (KSKO) 和 kidney-specific transgenic mice (KSTG) 在 AKI 條件下，發現SIRT1的去除更使腎趨向於纖維化，並且使acute kidney injury (AKI) 變成chronic kidney disease (CKD)。作者發現SIRT1 透過抑制TGF-β路徑來壓制腎纖維化，進一步發現SIRT1 會減少由TGF-β引起的matrix metalloproteinase 7 (MMP7)的表現，他們也發現SIRT1 會減少癌症的EMT現象藉由deacetylating Smad4-一個TGF-β的target gene，屬於Darfwin family。更多的是，作者也發現 SIRT1藉由抑制TGF-βsignaling 中的 MMP7，導致較少的E-cadherin被從細胞表面切除，而β-catenin 持續結合於細胞表面。作者最後推論 SIRT1 可作為一新的目標作為抑制癌症細胞轉移以及器官纖維化的治療。

References:

1.   Chaturvedi S. and Hass R. (2011). Extracellular signals in young and aging breast epithelial cells and possible connections to age-associated breast cancer development. Mech. Ageing Dev., 132, 213–219.

2.   Rahman S. and Islam R. (2011). Mammalian Sirt1: insights on its biological functions. Cell Commun. Signal. 9:11. 

3.       Liu T. F. and McCall C. E. (2013). Deacetylation by SIRT1 Reprograms Inflammation and Cancer. Genes & Cancer, 4, 135-147.