Cell intrinsic immunity spreads to bystander cells via the intercellular transfer of cGAMP

Andrea Ablasser, Jonathan L. Schmid-Burgk, Inga Hemmerling, Gabor L. Horvath, Tobias Schmidt, Eicke Latz, & Veit Hornung. Nature. (2013) 503, 530-534

Speaker: Cheng-Lun Hsu (徐政倫)                              Time: 14:00~15:00, May. 19, 2014

Commentator: Dr. Pei-Jane Tsai (蔡佩珍 博士)         Place: Room 601

中文摘要 :

多細胞生物需要透過細胞間的訊息流通以對抗外來病原體入侵，而細胞間的訊息傳遞的方式主要有細胞激素和細胞介質的分泌，感染的細胞可藉由分泌細胞激素通知其他未感染的細胞，並產生發炎或其他免疫反應以對抗病原體的入侵，其中第一型干擾素是對抗病毒感染最重要的細胞激素，主要來源為細胞質內辨識病毒核苷酸的pattern recognition receptors (PRRs)，在這些細胞質內的PRRs，cyclic GMP-AMP (cGAMP) synthase (cGAS)是最近新被發現的DNA sensor，它可以辨識細胞內的外源性或內生性DNA並合成cGAMP (2'-5')分子，之後cGAMP (2'-5')直接與下游位在ER的STING交互作用，傳遞下游訊息產生第一型干擾素，然而，目前還尚未知道在病毒感染時，cGAMP (2'-5')能否作為細胞間的訊息傳遞分子，本篇作者發現cGAS高表達的HEK293細胞會傳遞cGAMP (2'-5')至周圍細胞，並活化周圍細胞的STING及磷酸化IRF3，磷酸化的IRF3會入核啟動第一型干擾素基因表達，在cGAS高表達細胞或DNA刺激的cGAS低表達細胞，其周圍細胞都能偵測到第一型干擾素生成，但是此現象是需要細胞間的直接接觸，顯示gap junction可能參與這樣的免疫訊息傳遞，而作者也利用了gap junction的抑制劑及相關基因剃除細胞，證實了cGAMP (2'-5')的確需要gap junction從cGAS表達細胞散布至周圍細胞。另外，在天花病毒感染cGAS表達細胞的情況下，也證實此一現象會提高細胞存活率及第一型干擾素產量，在這篇研究中，有別於過往研究聚焦的細胞激素，作者證實了cGAS能偵測病毒DNA，並合成cGAMP (2'-5')快速地傳遞至周圍細胞，使其在未感染的情況下表達第一型干擾素，阻止病毒進一步擴散出去，讓我們認識另一種能在早期有效地控制病毒感染的免疫機制。

參考文獻 :

1.     Lijun Sun. et al. (2013) Cyclic GMP-AMP Synthase Is a Cytosolic DNA Sensor That Activates the Type I Interferon Pathway. Science 339, 786-791.

2.    Jiaxi Wu. et al. (2013) Cyclic GMP-AMP Is an Endogenous Second Messenger in Innate Immune Signaling by Cytosolic DNA. Science 339, 826-830.