GEF-H1 controls microtubule-dependent sensing of nucleic acids for antiviral host defenses

Hao-Sen Chiang, Yun Zhao, Joo-Hye Song, Song Liu, Ninghai Wang, Cox Terhorst, Arlene H Sharpe, Megha Basavappa, Kate L Jeffrey & Hans-Christian Reinecker, Nat Immunol. 2014 Jan;15(1):63-71.

Speaker: Wei-Jheng Hunag (黃偉政)                             Time: 13:00~14:00, Feb 26, 2014

Commentator: Dr. Chih-Peng Chang (張志鵬 老師)    Place: Room 601

Abstract

微管蛋白 (Microtubule)是細胞內建構細胞骨架的一種分子，機制是利用a與b蛋白以二聚體的形式，形成一條的原纖維蛋白 (Protofilament)。在原纖維蛋白上有兩種運載分子，一種是驅動蛋白 (Kinesin)，另一種是運動蛋白 (Dynein)。因此，微管蛋白可以調節細胞內許多的生理功能 (1)。根據過去的文獻指出，病毒的生活史中會有運動蛋白的運輸系統參與其中，從病毒的進入、複製以及釋出 (2)。而目前對於病毒所誘導的先天性免疫機制，微管所扮演的角色還不清楚。在2008年的報告發現，在細菌所引發的發炎路徑，微管上的guanine nucleotide exchange factor H1 (GEF-H1)有參與其中，其作用是活化NOD1/2分子，使得p65磷酸化，導致NFkB活化 (3)。GEF-H1是由arhgef2基因所表現，屬Dbl家族，可以調節Rho GTPases的活性。因此，在本篇作者欲探討GEF-H1是否參與病毒所引起的免疫反應。作者發現5’-ppp dsRNA誘導的及RIG-I–like 接受器所調節的干擾素與原發炎細胞激素的產生需要GEF-H1的參與。更深入地研究分子機制則發現，GEF-H1會調節TBK1並且使得IRF3活化。利用nocodazole處理之下，一種干擾微管聚合並且破壞微管的化合物，作者發現干擾素表現量下降以及GEF-H1與TBK1之間的交互作用減少，說明有功能性的微管網路對於干擾素的活化有關。作者也發現藉由去磷酸的方式活化GEF-H1，使得GEF-H1從微管上釋放，會導致放大先天性免疫反應。最後作者證明GEF-H1參與於Influenza A與Encephalomyocarditis virus所誘導的先天性免疫反應。最後，作者認為GEF-H1參與於RIG-I以及Mda5抗病毒訊息傳遞的路徑中。

Reference

1.         David Meiri et al. Mechanistic Insight into the Microtubule and Actin Cytoskeleton Coupling through Dynein-Dependent RhoGEF Inhibition. Mol. Cell 45, 642–655 (2012).

2.         Javier Merino-Gracia et al. The association of viral proteins with host cell dynein components during virus infection. FEBS J. 278, 2997–3011 (2011).

3.         Fukazawa A et al. GEF-H1 mediated control of NOD1 dependent NF-kappaB activation by Shigella effectors. PLoS Pathog. Nov;4(11):e1000228. (2008)

4.         Yun Zhao et al. Control of NOD2 and Rip2-Dependent Innate Immune Activation by GEF-H1. Inflamm Bowel Dis. Apr;18(4):603-12. (2012)