缺乏結合Fcg接受體能力的抗體會透過中和病毒效力及阻斷增加感染抗體的結合來達到治療致命性登革病毒感染的效果

論文:

Williams KL, Sukupolvi-Petty S, Beltramello M, Johnson S, Sallusto F, et al. 2013. Therapeutic efficacy of antibodies lacking FcgR against lethal dengue virus infection is due to neutralizing potency and blocking of enhancing antibodies. PLoS Pathog. 9: e1003157.

報告者: 陳珮瑋                                   時間: 15:10~16:00, Feb. 19, 2014

講評老師: 彭貴春 老師                    地點: Room 601

摘要:

Dengue virus (DENV)是會藉由病媒蚊傳播至人類並具有四種不同血清型的正向單股病毒，感染DENV可能會出現較輕微的發燒病徵或嚴重致死的登革出血熱(dengue hemorrhagic fever )及登革休克症(dengue shock syndrome)，已經有許多會造成登革出血症及休克症的假說被提出，而其中最為廣泛研究的假說是antibody-dependent enhancement (ADE)，ADE發生在第二次感染不同血清型的病毒時，前一次感染所產生的抗體可以結合第二次感染的病毒顆粒但卻無法中和此病毒，而這病毒及抗體的複合體會透過細胞表面的Fcg接受體使病毒更容易進入細胞並感染 (1)。先前作者團隊發現經過修飾後無法結合Fcg接受體的抗膜(anti-envelope)抗體可以保護受DENV致死性感染的小鼠免於死亡 (2)。於是在本篇研究中，作者首先測試多個經過修飾並辨認膜蛋白上不同位置的單株抗體，結果顯示並不是所有經過修飾的抗體皆能保護受ADE模式感染的小鼠。進一步探討後作者發現單株抗體的治療效果取決於其中和病毒的效力、和病毒結合的強度以及其辦認的抗原決定位。其中一株具有最佳治療效果的單株抗體E60 N297Q辦認膜蛋白上的EDII fusion loop，實驗結果顯示E60 N297Q會和造成ADE的抗體競爭結合EDII fusion loop或其附近的位置，使造成ADE的抗體較無法和病毒結合達到治療性抗體保護小鼠的效果。作者根據實驗結果發現in vitro中抗體減少細胞感染率的數據和in vivo中抗體對小鼠的治療效果相吻合，於是作者建立in vitro suppression-of-enhancement試驗來預測單株抗體在有ADE產生的DENV感染模式中對於小鼠的治療效果。總括而言，對於ADE模式感染的小鼠有治療效果的單株抗體特性為無法結合至Fcg接受體且其中和病毒的能力及和病毒結合的強度需到達一度程度以上，抗體所辦認的位置也是影響治療效果的因素之一。

參考資料:

1.     Angel RMd, Valle JR-d. (2013) Dengue vaccines: strongly sought but not a reality just yet. PLoS Pathog 9: e1003551.

2.     Balsitis SJ, Williams KL, Lachica R, Flores D, Kyle JL. (2010) Lethal antibody enhancement of dengue disease in mice is prevented by Fc modification. PLoS Pathog 6: e1000790.