細胞中LPS不須藉由TLR4參與非典型發炎的活化

論文：Nobuhiko Kayagaki, et al. 20013. Noncanonical Inflammasome Activation by Intracellular LPS Independent of TLR4. Science. 341, 1246-124.

報告者：高禎鞠                           時間：13:10~14:00, Dec. 18, 2013

講評老師：曾忠信 老師             地點：Room 601

摘要：

Canonical inflammasome在受到病原感染時，在細胞內扮演了一個重要的對抗機制。在細胞中Inflammasomes的活化會促使caspase-1的活化,而活化的caspase-1會將 pro-interleukin 1b (IL-1b)和pro-IL-18剪切為IL-1b和 IL-18，被釋放到細胞外造成發炎反應；而活化的caspase-1也會促使細胞進行快速的計畫性死亡，稱為pyroptosis (1)。新的證據指出當細胞在受到特定的格蘭氏陰性菌感染後，會引起一種經由受到活化的caspase-11所引起的“non-canonical inflammasome”；此外，活化的caspase-11也會使細胞進行pyroptosis (2)。然而，對於活化“non-canonical inflammasome”的相關調控機制仍未明瞭。現階段的研究指出，將大腸桿菌外膜上的脂多醣(Lipopolysaccharide, LPS)送入巨噬細胞(macrophages)內會引起caspase-11的活化及細胞進行pyroptosis。然而，這樣的活化過程是不需要由一個已知的LPS receptor: TLR4的參與。進一步利用有具有突變的LPS大腸桿菌，即缺少mature hexa-acyl lipid A，則無法活化caspase-11。已經有研究指出如果將小鼠體中的caspase-11基因剔除，則可以保護小鼠，使小鼠對於致死劑量的LPS具有抗性(2)。作者根據在in vitro實驗的發現，將小鼠先注射TLR3 刺激物，誘導pro-caspase-11基因的表現，進一步注射致死劑量的LPS，結果發現，Tlr4基因剔除的小鼠在短時間內死亡，然而，Casp11基因剔除則可以保護小鼠免於LPS誘導的敗血性休克。此篇研究的新穎性在於發現當細胞內偵測到LPS時，則可以引起noncaninical inflammasome的活化，並促使小鼠敗血性休克。然而，細胞內是利用某個特定的分子用以偵測LPS並引起caspase-11的活化，仍然還未明瞭。

參考資料：

1.         E. Latz, T. S. Xiao, A. Stutz, Activation and regulation of the inflammasomes. Nature reviews. Immunology 13, 397-411 (2013); published online EpubJun (10.1038/nri3452).

2.         N. Kayagaki, S. Warming, M. Lamkanfi, L. Vande Walle, S. Louie, J. Dong, K. Newton, Y. Qu, J. Liu, S. Heldens, J. Zhang, W. P. Lee, M. Roose-Girma, V. M. Dixit, Non-canonical inflammasome activation targets caspase-11. Nature 479, 117-121 (2011); published online EpubNov 3 (10.1038/nature10558).