Dephosphorylation of the RNA Sensors RIG-I and MDA5 by the Phosphatase PP1 Is Essential for Innate Immune Signaling

PP1磷酸酶對於RNA受器－RIG-I和MDA5的去磷酸化在先天性免疫訊息傳遞上是必要的

Effi Wies, May K. Wang, Natalya P. Maharaj, Kan Chen, Shenghua Zhou, Robert W. Finberg, and Michaela U. Gack. Immunity. (2013) 38, 437-449

Speaker: Tao-Sheng Liu (劉道生)                         Time: 15:00~16:00, Nov. 6, 2013

Commentator: Dr. Chiou-Feng Lin (林秋烽老師)      Place: Room 601

中文摘要：

RIG-I-Like receptors (RLRs)當中的RIG-I和MDA5於先天性免疫中對於扮演辨認RNA病毒感染以及啟動抗病毒機制的角色是極其重要的。近期的研究顯示RIG-I的轉譯後修飾對於調控RIG-I抗病毒活性是重要的，至於MDA5的訊息調控機制則仍不清楚。本篇論文的作者群先前的研究發現了於RIG-I的CARD domain上的S8和T170是RIG-I的磷酸化位點，而這兩個位點的磷酸化會導致RIG-I不活化，並停止傳遞訊息給下游的其他分子(1,2)。相較於RIG-I的調控機制，作者群發現了MDA5的訊息傳導亦是透過MDA5 CARD domain的磷酸化和去磷酸化來調控訊息傳導活化與否。作者群並藉由質譜儀分析了MDA5 CARD domain可能的磷酸化位點，找出可能是S88和S104。為了進一步確認MDA5是否藉由這兩個位點磷酸化進而調控訊息傳導活性，作者群利用測量磷酸化程度的實驗證明了S88對於訊息傳導上較S104更為重要。而在利用RNAi進行磷酸酶篩選的實驗當中，作者群指出PP1α和PP1γ為可能調控RIG-I和MDA5去磷酸化進而導致訊息傳遞活化的磷酸酶。作者群並利用RNAi干擾實驗使PP1α和PP1γ的表現基因沉默，導致了RIG-I和MDA5的CARD domain磷酸化現象增強，並使下游的IFN-β產量減少。此外在RNA病毒感染的情況下利用RNAi將PP1α和PP1γ的表現基因沉默，會抑制干擾素相關表現基因(IFN stimulated gene, ISG)的表現，進一步導致RNA病毒的複製增強。基於以上發現，作者群指出PP1α和PP1γ是RLRs很重要的調節者，幫助先天性免疫對抗許多不同種類的病毒，包括了流感病毒、微小核醣核酸病毒和登革病毒。

參考文獻：

1.     Michaela U. Gack. et al. (2010) Phosphorylation-mediated negative regulation of RIG-I antiviral activity. J Virol. 84, 3220-3229.

2.     Natalya P. Maharaj. et al. (2012) Conventional protein kinase C-α (PKC-α) and PKC-β negatively regulate RIG-I antiviral signal transduction. J Virol. 86, 1358–1371.