Activation of caspase-1 by the NLRP3 inflammasome regulates the NADPH oxidase NOX2 to control phagosome function.

Anna Sokolovska, Christine E Becker, W K Eddie Ip, Vijay A K Rathinam, Matthew Brudner, Nicholas Paquette, Antoine Tanne, Sivapriya K Vanaja, Kathryn J Moore, Katherine A Fitzgerald, Adam Lacy-Hulbert & Lynda M Stuart. Nature Immunology. (2013) 14, 543-553

Speaker: Cheng-Lun Hsu (徐政倫)                                      Time: 14:00~15:00, Oct. 30, 2013

Commentator: Dr. Chih-Peng Chang (張志鵬 博士)          Place: Room 601

中文摘要 :

吞噬作用可以幫助宿主限制病原菌生長及獲得外源性胜肽，進而引發後續的後天免疫反應以對抗病原菌，在先前研究中，phagosome酸化過程與病原菌清除及lysosome活化相關，而且酸化過程在病原菌被吞噬進來後，便會藉由vacuolar H⁺ ATPase 快速地調控phagosome pH值，但是目前還不清楚其酸化過程的機制，作者假設這樣的調控機制應該是快速且立即的反應，比較可能是經由轉譯後修飾方式調控，為了去探討這個可能性，作者針對NLRP3 inflammasome來研究，因為其下游的作用分子，caspase-1具有蛋白切割脢的活性，可以快速地修飾細胞內許多蛋白質，這些蛋白質是否包括 phagosome相關的受質便是本篇作者的問題之一，首先必須先證實活化態caspase-1能被S.aureus活化，作者利用專一性抑制caspase-1並標示螢光的抑制劑，YVAD-FLICA，即時監測活化態caspase-1在細胞內的分布及或活性，在共軛焦顯微鏡視野下，S.aureus吞噬作用可觀察到活化態caspase-1會聚集在phagosome上，並活化NLRP3 inflammasome，由流式細胞儀分析結果顯示，在NLRP3缺乏的細胞中，同樣的S.aureus感染並無法活化caspase-1，暗示著caspase-1活化是需要NLRP3inflammasome，而在之前的研究已證實NADPH oxidase (NOX2)可以負向調控vacuolar H⁺ ATPase活性，進而阻止phagosome酸化，所以作者接著去分析caspase-1可能的NOX2切割位，包括gp91-phox及Rac這些NOX2的subunit，也證實caspase-1具有水解gp91-phox的活性，表示caspase-1極有可能藉此調控phagosome pH值，有趣的是，在革蘭氏陰性細菌感染時，並沒有caspase-1活化且聚集在phagosome的情形，因此作者認為只有革蘭氏陽性菌會利用caspase-1調控phagosome pH值，有別於caspase-1舊有認知的修飾pro-Interleukin-1β (pro-IL-1β), pro-Interleukin-18 (pro-IL-18)功能，本篇文章則提供了caspase-1另一個新的功能。

參考文獻 :

1.     E. Sergio Trombetta. et al. (2003) Activation of Lysosomal Function During Dendritic Cell Maturation. Science 299, 1400-1403.

2.     Savina, A. et al. (2006) NOX2 controls phagosomal pH to regulate antigen processing during crosspresentation by dendritic cells. Cell 126, 205–218.