Autolysosomal β-catenin degradation regulates Wnt-autophagy-p62 crosstalk

Katy J Petherick, Ann C Williams, Jon D Lane, Paloma Ordonez-Moran, Joerg Huelsken, Tracey J Collard, Helena JM Smartt, Jennifer Batson, Karim Malik, Chris Paraskeva, and AlexanderGreenhough. The EMBO Journal. 2013; 32:1903–1916

Speaker: Wan-Ting Kuo (郭琬婷)                 Time: 13:00~14:00, Oct. 16, 2013

Commentator: Dr. Chih-Peng Chang (張志鵬老師)   Place: Room 601

Abstract:

Wnt/β-catenin的訊息傳遞途徑在腫瘤生成扮演重要角色，在大腸癌中，Wnt/β-catenin的訊息途徑特別異常活化。β-catenin會跟TCF/LEF complex結合並且促使基因表現造成細胞增殖(1)。除了細胞增殖的角色之外，β-catenin也會促使對於微環境(microenvironment)的適應，例如：hypoxia和oxidative stress (2)(3)。另一個對於促使微環境壓力的適應是autophagy。Autophagy在缺乏營養的環境下，會對細胞內物質進行分解，提供原料給細胞生產能量去維持存活(4)。在正常生理和微環境壓力下，細胞增殖和autophagy維持著平衡是很重要的。但是，細胞如何執行這項機制仍然未知。在本篇研究中，作者們發現β-catenin會去抑制autophagy和抑制p62的轉錄。此外，他們也發現到在營養缺乏情況下，autophagy會被活化，β-catenin會走向非蛋白質體的分解途徑。β-catenin會利用LIR motif (LC3-interacting region) 去跟LC3II做結合， 進而被autophagy帶入並且利用溶小體(lysosome)的機制做分解。因為β-catenin被分解，β-catenin/TCF所驅使的細胞增殖因而中止。總而言之，Wnt/β-catenin抑制autophagy和 p62的表現，而且當autophagy被活化，β-catenin會結合LC3II並且被帶入autophagy做分解。綜合上述，作者們發現一個回饋調控的機制在β-catenin 和 autophagy之間，這也暗示著這些路徑在未來可以被用於癌症的治療上。

References:

1.         Clevers H, Nusse R. Wnt/β-catenin signaling and disease. Cell. 2010; 149:1192–1205.

2.         Kaidi A, Williams AC, Paraskeva C. Interaction between β-catenin and HIF-1 promotes cellular adaptation to hypoxia. Nat Cell Biol. 2007; 9:210–217.

3.         Essers MAG, de Vries-Smits LMM, Barker N, Polderman PE, Burgering BMT, Korswagen HC. Functional interaction between β-catenin and FOXO in oxidative stress signaling. Science. 2005; 308:1181–1184.

4.    Kroemer G, Marino G, Levine B. Autophagy and the integrated stress response. Mol Cell. 2010; 40:280–293.