研發具有高度保護效果的組合單株抗體對抗Chikungunya病毒

論文:

Pankaj Pal, et al. 2013. Development of a highly protective combination monoclonal antibody therapy against chikungunya virus. PLoS Pathog. 9: e1003312.

報告者: 陳珮瑋                                   時間: 14:10~15:00, Oct. 2, 2013

講評老師: 陳舜華 老師                    地點: Room 601

摘要:

Chikungunya virus(CHIKV)為具有套膜的病毒，其病毒顆粒上有三種結構蛋白，包含外殼以及兩種外套膜蛋白E1和E2,E1和E2在和宿主細胞表面的受體結合後或在酸性環境下會產生結構重組重新在膜上排列成三聚體的突刺(spike)，此突刺可在宿主細胞膜產生孔洞，令病毒可進入並感染細胞。CHIKV透過病媒蚊傳播至人類，主要盛行在熱帶區域，但近年來由於全球暖化，病媒蚊分佈的區域更廣，已在美國和歐洲發現數個感染CHIKV的案例。感染CHIKV的主要症狀包含發燒以及關節持續的疼痛。但目前仍然沒有疫苗治療CHIKV (1)。作者首先純化出230株抗CHIKV的單株抗體，並篩選出可以辨認三種genotypes CHIKV的抗體。並且進一步測試這些單株抗體在in vitro中和病毒的效果及在小鼠感染CHIKV前或感染後給予抗體的保護或治療效果。其中四株單株抗體CHK-102、CHK-152、CHK-166及CHK-263在感染前或感染後給予小鼠可以有效保護Ifnar^-/-小鼠免於死亡並可預防wild type小鼠產生CHIKV造成的關節炎。作者更深入探討單株抗體的作用機制，發現CHK-152會藉由干擾病毒膜上外套膜蛋白的重新排列來阻止病毒與宿主細胞膜融合；作者也利用人類與小鼠嵌合的單株抗體發現CHK-152在in vivo中其功能與Fc-g受體所介導的細胞毒殺有關。作者發現給予兩種不同的單株抗體CHK-102+CHK-152或CHK-166+CHK-152相較給予單種抗體可以提供更好的治療效果。作者也找出這些單株抗體所辦認的抗原皆位外套膜(envelope)蛋白上不同的位置，說明給予組合性的單株抗體可以減少具有抗性病毒的產生。作者更進一步產生CHK-152的人源化抗體(humanized antibody)，實驗結果顯示人源化的CHK-152效果皆與鼠源CHK-152相似。總括而言，結合具有高度中和病毒能力的單株抗體將來可做為治療感染CHIKV人類的一種選擇。

參考資料:

1.     Olivier Schwartz1, Matthew L. Albert. (2010) Biology and pathogenesis of chikungunya virus. Nat. Rev. Micro. 8, 491-500.

2.     Fric J, Bertin-Maghit S, Wang C-I, Nardin A, Warter L. (2013) Use of human monoclonal antibodies to treat chikungunya virus infection. J. Infect. Dis. 207, 319-322.