Anti-Notch treatment prevents multiple myeloma cells localization to

the bone marrow via the chemokine system CXCR4/SDF-1

藉由抑制Notch的處理方式能透過趨化因子系統CXCR4/SDF-1

防止多發性骨髓瘤細胞聚集到骨髓中

Mirandola L, Apicella L, Colombo M, Yu Y, Berta DG, Platonova N, Lazzari E, Lancellotti M, 

Bulfamante G, Cobos E, Chiriva-Internati M, Chiaramonte R. Leukemia 2013; 27: 1558–1566

Speaker: Yi-Ying Tsai (蔡怡瑩)                                  Time: 13:10~14:00, Oct. 02, 2013

Commentator: Dr. Hsiao-Sheng Liu (劉校生 博士)       Place: Room 601

Abstract

   多發性骨髓瘤(Multiple myeloma)是一種源自於漿細胞的惡性腫瘤，因惡性漿細胞不正常增生並聚集在骨髓導致病變。80%以上的病人會出現溶骨性骨骼疼痛與功能障礙的症狀(1)。雖然到目前為止多發性骨髓瘤的治療不斷的發展與進步，但由於多發性骨髓瘤細胞、骨髓間質細胞與環境之間的交互作用，導致此疾病有復發情形與抗藥性的產生，多發性骨髓瘤仍然是不可治癒的 (2)。過去的研究顯示，受體 CXCR4 與其配體 stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) 會促使腫瘤細胞聚集到骨髓中，而骨髓中SDF-1濃度增加也會伴隨著溶骨現象產生，這些結果都強調了CXCR4/SDF-1活化與多發性骨髓瘤之間的相關性 (3)。另外，在多發性骨髓瘤細胞中表現出異常的Notch訊息傳導路徑影響了許多多發性骨髓瘤所造成的症狀，包括促進腫瘤細胞生長及抗藥性。除此之外，Notch也被指出能夠調控特定的趨化因子受體，包含CXCR4 (4)。因此作者假設CXCR4/SDF-1訊息傳導路徑可能參與在Notch的傳導路徑中。實驗結果發現，利用γ-secretase inhibitor XII (GSI-XII) 抑制Notch訊號會抑制多發性骨髓瘤細胞的生長，影響細胞週期與細胞凋亡。GSI-XII處理後的細胞，其CXCR4及SDF-1表現量皆下降，同時也降低細胞趨化遷移的能力，顯示出Notch訊號調控著CXCR4及SDF-1的表現與功能。相反的，若利用外源性SDF-1活化CXCR4，則能夠減弱因抑制Notch訊號所造成的負面影響，使細胞回復正常生長與細胞週期。而在NOD/SCID動物模式中也證實，抑制Notch訊息傳遞能降低CXCR4的表現量及細胞浸潤到骨髓中的情況。綜合以上所述，本篇研究藉由透過抑制Notch訊息傳遞防止多發性骨髓瘤細胞浸潤至骨髓中，為多發性骨髓瘤的治療提供一個新的方法。

References

1.     Raje N, Roodman GD. Advances in the biology and treatment of bone disease in multiple myeloma. Clin Cancer Res 2011; 17: 1278–1286.

2.     Harousseau JL, Moreau P. Autologous hematopoietic stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2009; 360: 2645-2654.

3.     Zannettino AC, Farrugia AN, Kortesidis A, Manavis J, To LB, Martin SK, Diamond P, Tamamura H, Lapidot T, Fujii N, Gronthos S. Elevated serum levels of stromal-derived factor-1alpha are associated with increased osteoclast activity and osteolytic bone disease in multiple myeloma patients. Cancer Res 2005; 65: 1700–1709.

4.     Colombo M, Mirandola L, Platonova N, Apicella L, Basile A, Figueroa AJ, Cobos E, Chiriva-Internati M, Chiaramonte R. Notch-directed microenvironment reprogramming in myeloma: a single path to multiple outcomes. Leukemia 2013; 11: 6.