肥胖誘發的腸道菌叢代謝物會透過衰老相關的分泌物去促進肝癌

論文：Shin Yoshimoto, Tze Mun Loo, Koji Atarashi, Hiroaki Kanda, Seidai Sato, Seiichi Oyadomari, Yoichiro Iwakura, Kenshiro Oshima, Hidetoshi Morita10, Masahisa Hattori, Kenya Honda, Yuichi Ishikawa, Eiji Hara, Naoko Ohtani, Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome. Nature. 499:97-101 (2013)

報告者：蔡孟暄                                講評老師：林威辰老師

時間：15:00~16:00, Sep. 25, 2013        　        地點：教室601

摘要：

       全球的肥胖發生率都有逐漸上升的趨勢，並且肥胖被認為是促使癌症的危險因子之一。目前有許多現象被指出參與在肥胖相關的癌症中，但其機制都還不清楚，其中，研究指出發炎前驅物 (pro-inflammatory cytokine):介白素-6 (interleukin-6, IL-6)，會促進肥胖者得到癌症的風險。同時IL-6也是衰老相關的分泌性蛋白(senescence-associated secretory phenotype, SASP)中的主要成分之一，SASP也被報導會促進癌症發展，因此本篇論文的作者提出SASP可能參與在肥胖相關癌症的機制中。在這篇研究中，他們使用了可以用冷光偵測衰老的老鼠為實驗模組，餵食牠們吃高脂肪飲食或正常飲食，同時將這兩群老鼠接受化學致癌物的刺激，在這樣的實驗設計下，只有餵食高脂肪飲食的肥胖老鼠得到肝癌，並且在肝臟發現衰老相關的指標因子的表現，另外他們也在基因肥胖老鼠中發現相同的結果。作者更進一步去研究，發現只有在肝腫瘤中的星狀細胞有衰老現象，並且表現DNA損害的指標因子、IL-1β所誘發的SASP因子(包含IL-6, Gro-α, CXCL9)。特別的是作者們還發現因為肥胖而改變的腸道菌叢及其代謝物:脱氧胆酸 (deoxycholic acid, DCA)，是肥胖促進肝癌的主要關鍵。利用主要清除格蘭氏陽性菌的萬古黴素處理老鼠後，會抑制由肥胖飲食誘發的SASP和肝癌發展。同時，血清中的DCA和會產生DCA的腸道梭菌屬XI在餵食高脂肪飲食的老鼠中都有增加的現象。為了證明DCA的重要性，作者也外加DCA給老鼠，發現會促進星狀細胞的衰老以及肝癌發展，而減低DCA的表現則會抑制這些現象。總結本篇研究的重點就是肥胖會改變了腸道菌叢相，因此造成DCA的含量上升，進而促使SASP因子的表現，最後加速的肝癌的發展。因此，本篇研究為肥胖、腸道菌叢及癌症三者之間的關聯性提供了一個完整的解釋。

參考資料：

1      Khandekar, M. J., Cohen, P. & Spiegelman, B. M. Molecular mechanisms of   cancer development in obesity. Nature reviews. Cancer 11, 886-895, (2011).

2      Coppe, J. P. et al. Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor. PLoS biology 6, 2853-2868, (2008).