Tousled-like kinases可以調控gammaherpesvirus的reactivation

Patrick J. Dillon, Sean M. Gregory, Kristen Tamburro, Marcia K. Sanders,

Gary L. Johnson, Nancy Raab-Traub, Dirk P. Dittmer, and Blossom Damania.

2013. Cell Host Microbe.13: 204-214.

Speaker: Li-Jie Kao (高力捷)               Time: 13:00~14:00, Sep. 25, 2013

Commentator: 蕭璦莉 老師               Place: Room 601

摘要

Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus (KSHV)是屬於gammaherpesvirus，目前已經知道KSHV與許多人類惡性腫瘤的形成相關，像是卡波西氏肉瘤和原發性滲出淋巴瘤。KSHV會在大部分被感染的細胞中建立潛伏期，但有少數被感染的細胞會自發性地進行reactivation，並且進入lytic replication開始產生新的病毒顆粒。而少量的reactivation被相信對於病毒的持續感染和腫瘤生成是很有相關的，因此了解是細胞中那些factors扮演了調控病毒的reactivation就相當的重要。在過去的研究中發現細胞中有些kinases參與了KSHV reactivation，因此作者進行siRNA kinome screen試圖找出細胞中參與調控KSHV reactivation的kinases。作者透過siRNA knockdown掉細胞中的kinases，辨認出Tousled-like kinases (TLKs)扮演了調控KSHV reactivation的腳色。TLKs是一種serine/threonine kinase，最早是被描述在阿拉伯芥當中。哺乳動物包含了兩種TLKs的homologs：TLK1和TLK2。作者knockdown掉KSHV潛伏感染細胞中的TLK1和TLK2後，透過偵測病毒的genome copies、lytic gene expression和KSHV ORF50 activity等方式證明了當TLK2被knockdown時會造成KSHV reactivation。過去的研究顯示TLKs可以磷酸化histone H3，且磷酸化的histone H3可以誘導chromatin condensation。作者為了確認knockdown掉TLK2是否會造成與KSHV ORF50 promoter結合的磷酸化histone H3數量減少，作者就進行ChIP assay並且發現，當細胞中TLK2被knockdown時，與KSHV ORF50 promoter結合的磷酸化histone H3數量確實會減少而造成KSHV reactivation。作者也發現TLKs也可以調控另外一種與腫瘤形成有關的gammaherpesvirus, Epstein-Barr virus的reactivation。總結來說，TLKs可以抑制gammaherpesvirus的reactivation並使病毒維持在潛伏期。

參考資料

1. Grundhoff, A., and Ganem, D. 2004. Inefficient establishment of KSHV latency suggests an additional role for continued lytic replication in Kaposi sarcoma pathogenesis. J. Clin. Invest. 113: 124–136.