透過抑制組蛋白去甲基酶以活化全反式維甲酸誘導之細胞分化並應用於急性骨髓性白血病之治療

論文：Inhibition of the LSD1 (KDM1A) demethylase reactivates the all-trans-retinoic acid differentiation pathway in acute myeloid leukemia. Nat. Med. (2012) 18, 605-611

報告者：洪家瑩              時間：14:10~15:00, Sep. 18, 2013

講評老師：張堯 教授                 地點：Room 601

摘要：

全反式維甲酸(all-trans retinoic acid, ATRA)主要用於治療急性骨髓性白血病(AML)中的第三型(又稱APL)，副作用輕且少，且可有效緩解症狀並使癌細胞分化，在血癌治療上極具潛力。然而全反式維甲酸對於非APL之急性骨髓性白血病的效果卻不甚理想，因此作者極欲找出能突破全反式維甲酸抗性的策略。已有研究顯示血癌細胞對全反式維甲酸的抗性是由於全反式維甲酸的受體其RARα單元表現過低(1)；又有研究指出全反式維甲酸受體其RARα單元低表現乃起因於位於RARA 啟動子的組蛋白甲基化減少所導致(2)。另有研究發現組蛋白去甲基酶(LSD1)是組蛋白離胺酸去甲基的主要調控角色，且在大多數急性骨髓性白血病細胞中組蛋白去甲基酶會大量表現(3)，因而作者推論透過抑制組蛋白去甲基酶可能可以解決血癌細胞對於全反式維甲酸的抗性。本篇研究作者使用了兩種結構與機制都不同的組蛋白去甲基酶抑制劑：tranylcypromine (TCP)以及1,15-bis{N5-[3,3-(diphenyl)propyl]-N1-biguanido}-4,12-diazapentadecane (2d)。作者在本篇研究中證實了在加入了組蛋白去甲基酶抑制劑後血癌細胞對於全反式維甲酸之治療感受性提升，增強了誘導分化的效果。此外作者發現以全反式維甲酸合併組蛋白去甲基酶抑制劑TCP處理血癌細胞後，組蛋白甲基化的現象會群聚的發生在特定的基因位置，且這些位置通常是在分化相關之基因的轉錄起始點附近。作者分析了加入全反式維甲酸合併組蛋白去甲基酶抑制劑TCP後這些分化相關之基因的變化，發現這些變化的確和組蛋白甲基化高度相關。這些結果都充分顯示組蛋白去甲基酶抑制劑可望使全反式維甲酸應用於各型急性骨髓性白血病，為急性骨髓性白血病的治療帶來新希望。

參考資料：

1.      Altucci, L. et al. Retinoic acid–induced apoptosis in leukemia cells is mediated by paracrine action of tumor-selective death ligand TRAIL. Nat. Med. 7, 680–686 (2001).

2.      Glasow, A. et al. DNA methylation-independent loss of RARA gene expression in acute myeloid leukemia. Blood 111, 2374–2377 (2008).

3.      Berglund, L. et al. A genecentric Human Protein Atlas for expression profiles based on antibodies. Mol. Cell. Proteomics 7, 2019–2027 (2008).