TRAF6 透過polyubiquitinate TGF-β Type I Receptor 和活化Presenilin 1而刺激腫瘤的惡化

Gudey et al. Sci. Signal. 2014; 7: ra2.

講者: 蕭宜馨                              時間: 13:10~14:00, June 10, 2015

評論員: 徐麗君 副教授                     地點: Room 601

中文摘要:

TGFβ在許多細胞反應中是一種扮演著多種角色的細胞激素，包括了：細胞增生、上皮間質轉化(EMT)以及轉移等等。作者在之前的研究報導出在TGFβ刺激下，會有一個泛素連接酶, TRAF6, 可以將TGFβ 第一型受器 (TβRI) 泛素化，因此產生出一段胞內具轉錄的區域 (ICD)。然而，對於TβRI-ICD 從細胞膜上被釋放出來的過程現今仍然不是那麼清楚，所以，在這篇研究當中，作者在一開始去證實TGFβ會將一個本身為穿膜並且具有切割其他穿膜蛋白活性的酵素presenilin 1所活化，活化的presenilin 1會自身水解成兩個蛋白質部分：分子量約27到28 kD的N端，和分子量約16到17的C 端。Presenilin是γ-secretase聚合物 的組成之一，目前在許多文獻中都認為Presenilin是整個酵素的活性中心。 接著，在本篇裡也證實了在癌細胞受到TGFβ 刺激之後，TRAF6會導致PS1-NTF 和TβRI polyubiquitination，並且個別的polyubiquitination在兩個蛋白質間的交互作用是必要的，也證實交互作用的目的是γ-secretase作用在穿膜蛋白TβRI的valine-129 和 isoleucine-130之間，將其從細胞膜上切割下來。之後作者也透過細胞轉移的實驗證明，從細胞膜上被釋放出來的TβRI-ICD會進入到細胞核中，調控了TβRI 本身自己以及Snail的mRNA轉錄，使的癌細胞容易發生轉移。最後，作者進行使用γ-secretase的抑制劑對於異位接踵前列腺癌細胞的小鼠模式的治療，也看到了抑制癌細胞轉移的效果。因此，在本篇研究中提出的建議是γ-secretase的抑制劑可能是前列腺癌細胞以及其他細胞的治療新標的。

參考文獻：

1.         Mu Y. et al. TRAF6 ubiquitinates TGFβ type I receptor to promote its cleavage and nuclear translocation in cancer. Nat. Commun. 2011; 2: 330.

2.         Sorrentino A. et al. The type I TGF-β receptor engages TRAF6 to activate TAK1 in a receptor kinase-independent manner. Nat. Cell Biol. 2008; 10: 1199-207.