Loss of TLR3 aggravates CHIKV replication and pathology due to an altered virus-specific neutralizing antibody response

Zhisheng Her, Terk-Shin Teng, Jeslin JL Tan1, Teck-Hui Teo, Yiu-Wing Kam, Fok-Moon Lum, Wendy WL Lee, Christelle Gabriel1, Rossella Melchiotti, Anand K Andiappan1, Valeria Lulla,Aleksei Lulla, Mar K Win, Angela Chow, Subhra K Biswas1, Yee-Sin Leo, Marc Lecuit, Andres Merits, Laurent Rénia & Lisa FP Ng

EMBO Molecular Medicine Vol 7 | No 1 | 2015

Speaker: Shih-Chuan Li (李世詮)                        Time: 15:00~16:00, June 10, 2015

Commentator: Dr. Pin Ling (凌斌 博士)             Place: Room 601

Abstract:

    屈公熱病毒(CHIKV)在目前已經成了極受重視的新興疾病，它不但對於其發源地─非洲的人民造成影響，同時也對從東南亞到加勒比海整個赤道區域的居民形成威脅。儘管屈公熱病毒對於人類而言是如此的危害，但直到今天，我們尚未發展出任何有效的抗病毒藥物、疫苗、或治療方式；目前唯一治療屈公熱病患的策略是支持性治療。由於屈公熱病毒以及它所帶來的疾病已經是一個世界性的公眾健康議題，科學家們投注了相當的努力試著去了解屈公熱的病理機制。Toll-like receptor 3 (TLR3)以及其下游機制目前被認為在抗屈公熱病毒的反應中可能是一個關鍵(1)。TLR3是人體中對抗RNA病毒的前線防衛機制，TLR3能夠偵測到雙股RNA這種一般人類細胞所不具備但通常表現於RNA病毒進入細胞時的遺傳物質，之後接著啟動干擾素的訊息機制來抑制病毒的複製。在這篇研究中作者試著去闡明TLR3是如何影響宿主的免疫系統對抗屈公熱病毒之防禦機制及與屈公熱的臨床病理機制產生連結為何。在作者的實驗中顯示了TLR3對於抑制屈公熱病毒的複製以及限制疾病的發展都是非常關鍵的。在老鼠的研究模式發現，帶有TLR3缺陷的老鼠無法有效去限制病毒的擴散並且有相當嚴重的關節發炎現象。雖然CD4+ T cells被發現對於嗜中性球被釋放到關節中以及後續隨之而來的發炎病徵非常關鍵，但是同時也發現這些細胞並不參與病毒的控制；反而是表現TLR3的造血前驅細胞被發現於病毒的清除中扮演關鍵的角色。在更進一步的實驗中，研究者發現帶有TLR3缺陷的老鼠無法有效率地製造專一辨識屈公熱病毒之抗體。在一般自然情況下，對抗屈公熱病毒的抗體主要辨認的目標是病毒的E2 醣蛋白，且E2醣蛋白的domain E2EP3在這篇研究中被發現是一個具有高度發展潛力可作為對抗屈公熱病毒的抗病毒藥物、疫苗的標靶。最後，根據作者在臨床上的觀察報告指出，人類TLR3上所帶有的一個single nuclear polymorphism (SNP)：rs6552950在嚴重屈公熱疾病的病理發展上十分地關鍵。帶有較少見的rs6552950基因型GG的人有較劣勢的對抗屈公熱病毒之抗體反應。根據整篇研究的探討，我們可以描繪出TLR3是如何影響先天及後天免疫反應對抗屈公熱病毒的藍圖。總結而言，這篇報導點明了先天及後天免疫反應之間如何互相影響及這些機制與屈工熱病毒之間的互動或對抗關係，並且發現了TLR3所驅動機制的重要特性以及具有潛力作為治療標靶之化合物。

Reference:

1.     Rudd PA, Wilson J, Gardner J, Larcher T, Babarit C, Le TT, Anraku I, Kumagai Y, Loo YM, Gale M et al (2012) Interferon response factors 3 and 7 protect against Chikungunya virus hemorrhagic fever and shock. J Virol 86: 9888 – 9898