基質細胞的外吐小體調控乳癌細胞的治療抗性

Exosome Transfer from Stromal to Breast Cancer Cells Regulates Therapy Resistance Pathways

Mirjam C. Boelens, Tony J. Wu, Barzin Y. Nabet, Bihui Xu, Yu Qiu, Taewon Yoon, Diana J. Azzam, Christina Twyman-Saint Victor, Brianne Z. Wiemann, Hemant Ishwaran, Petra J. ter Brugge, Jos Jonkers, JoyceSlingerland, and Andy J. Minn

 Cell. 2014 Oct 23;159(3):499-513.

報告者: 王尹平                            時間: 14:10~15:00, May. 13, 2015

講評老師: 張雋曦 教授              地點: Room 601

摘要:

    基質細胞在癌症的進程中扮演著重要角色，細胞與細胞間的互動會影響治療的抗性 (1)。先前的研究指出，interferon-related DNA damage resistance signature (IRDS) 與化學治療和放射治療的抗性有關，而此signature代表的意思為大部分表現量上升的基因是interferon-stimulated genes (ISGs) (2)。本篇研究主要想探討基質細胞是如何和乳癌細胞互動來影響ISG的表現和治療抗性。作者發現，將基質細胞與乳癌細胞共同培養會引起IRDS和治療抗性，而單獨培養則不能；另外，在上升的基因中，RIG-I被認為是重要的影響因子，RIG-I是細胞內的pattern recognition receptor (PRR)，可辨識病毒的5’-triphosphate RNA，而有研究表示PRR可被exosome所活化 (3)，而後作者也發現，基質細胞會分泌含有5’-triphosphate RNA 的exosome並進而被乳癌細胞接收。除此之外，作者也發現在乳癌細胞中，NOTCH3有被活化的現象，而NOTCH3的活化在治療藥物抗性上扮演著角色，而後RIG-I和NOTCH3會活化STAT1，進而使對治療有抗性的tumor-initiating cells增加。總而言之，本篇發現乳癌細胞會與基質細胞互動溝通，引發stroma-mediated resistance。

參考資料：

1.   Mao, Y., Keller, E.T., Garfield, D.H., Shen, K., and Wang, J. (2013). Stromal cells in tumor microenvironment and breast cancer. Cancer Metastasis Rev 32, 303-315.

2.   Weichselbaum, R.R., Ishwaran, H., Yoon, T., Nuyten, D.S., Baker, S.W., Khodarev, N., Su, A.W., Shaikh, A.Y., Roach, P., Kreike, B., et al. (2008). An interferon-related gene signature for DNA damage resistance is a predictive marker for chemotherapy and radiation for breast cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 18490-18495.

3.   Thery, C., Ostrowski, M., and Segura, E. (2009). Membrane vesicles as conveyors of immune responses. Nat Rev Immunol 9, 581-593.