Inflammatory caspases are innate immune receptors for intracellular LPS

Jianjin Shi, Yue Zhao, Yupeng Wang, Wenqing Gao, Jingjin Ding, Peng Li,       Liyan Hu & Feng Shao. Nature. (2014) 514, 187-192

Speaker: Chen-Chu Kao (高禎鞠)                                Place: Room 601

Commentator: Dr. Pei-Jane Tsai (蔡佩珍老師)           Time: 13:10~14:00, April 29, 2015

Abstract:

在受到細菌染後引起廣泛且不能控制的全身性發炎反應即為敗血性休克症。已知活化典型發炎小體(canonical inflammasom)需要活化態的caspase-1，用以促使pro-inflammatory cytokines即interleukin-1β (IL-1β) 和 IL-18的 maturation，被釋放到細胞外造成發炎反應；而活化的caspase-1也會促使細胞進行快速的計畫性死亡，稱為pyroptosis，是經由細胞脹破而釋放pro-inflammatory cytokines和外來病原菌，用以吸引更多免疫細胞前來共同清除病原菌。新的研究指出當小鼠的巨噬細胞在受到特定的格蘭氏陰性菌感染後，由細菌外膜上的脂多醣(Lipopolysaccharide, LPS)在細胞質中會經由活化caspase-11而進一步活化caspase-1，使細胞釋放IL-1β和IL-18；此外，還會使細胞進行” caspase-11-dependent”的pyroptosis。然而，這樣的活化過程是不需要由一個已知的LPS receptor: TLR4的參與，這樣的活化路徑則稱為“non-canonical inflammasome”。在小鼠活體實驗中也證實，在LPS所引起的敗血症caspase-11是扮演著相當重要的角色(1)。然而，偵測細胞質中LPS的receptor以及caspase-11的活化機制仍然未知。本篇的研究先指出了在人類單核球及上皮細胞中是由caspase-4(和鼠的caspase-11同源)用以偵測細胞質中的LPS，促使細胞進行pyroptosis。進一研究發現，LPS及lipid A和caspase-4/11的CARD domain具有高度親和性並且會專一的結合。在LPS結合上caspase-4/11，會促使caspase-4/11進行oligomerization而活化caspase-4/11下游訊息傳遞，使細胞進行pyroptosis。此篇研究的新穎性在於發現細胞質中的LPS是經由caspase 4/11所偵測辨認並活化caspase 4/11-dependent non-canonical inflammasome。未來可以針對拮抗人體中的caspase-4而達到抑制LPS所引起的敗血症做進一步研究，以期達到治療的功效。

References:

1.         N. Kayagaki, S. Warming, M. Lamkanfi, L. Vande Walle, S. Louie, J. Dong, K. Newton, Y. Qu, J. Liu, S. Heldens, J. Zhang, W. P. Lee, M. Roose-Girma, V. M. Dixit, Non-canonical inflammasome activation targets caspase-11. Nature 479, 117-121 (2011); published online EpubNov 3 (10.1038/nature10558).