大腸直腸癌過度活化的TGF-β訊號和腫瘤相關纖維母細胞之間的交互作用

論文：LJAC Hawinkels, et al., 2014 Interaction with colon cancer cells hyperactivates TGF-β signaling in cancer-associated fibroblasts. Oncogene 33, 97–107

報告者：汪欣儀                         時間：15:00~16:00, March 18, 2015

講評老師：張堯 博士                    地點：Room 601

摘要 :

    現今，世界上有越來越多的人罹患癌症，其中每年新增的大腸直腸癌的病患超過一百萬人；而罹患大腸直腸癌的病患死亡率約為33%。在許多種類的腫瘤中，腫瘤細胞和纖維母細胞的交互作用所形成的腫瘤為環境會促進腫瘤的生長、血管新生、腫瘤細胞的侵襲以及轉移的能力(1)。腫瘤相關纖維母細胞(Cancer-associated fibroblasts, CAFs)，是一群會表現vimentin、纖維母細胞活化蛋白以及α-smooth muscle actin (α-SMA)的纖維母細胞，是構成腫瘤為環境的一個重要的成員，並且對於腫瘤與纖維母細胞之間的交互作用是重要的(2)。和正常的黏膜組織比較之下，大腸直腸癌的組織切片可以觀察到較多的腫瘤相關纖維母細胞(CAFs)，而且可以發現許多的免疫反應被改變了(3)。這些腫瘤先關纖維母細胞是如何影響這些chemokines, cytokines, proteolytic enzymes and extracellular matrix的分泌，並進一步的影響免疫反應在腫瘤為環境中的改變尚不清楚。轉化生長因子-β (Transforming growth factor-β ,TGF-β)，在整個腫瘤發展的進程以及轉移過程中是一個重要的分子，目前已知影響了腫瘤的血管新生成、增加了extracellular matrix, proteolytic enzymes的分泌，並且會具有免疫抑制的作用(4)。根據先前in vitro的實驗結果，作者假設TGF-β會誘發纖維母細胞從正常的纖維母細胞轉型分化為活化太的腫瘤相關纖維母細胞。在實驗結果中作者利用大腸直腸癌腫瘤細胞的conditioned medium和纖維母細胞共培養的情況下，纖維母細胞會有活化的現象，同時和腫瘤侵襲能力相關的蛋白，例如: matrix metalloproteinases (MMPs)和plasminogen activator inhibitor (PAI)-1的表現量都會增加，並且發現這樣的一個機制，是透過TGF-β及其下游Samd2鄰酸化這條訊息傳遞路徑來調控的，而且TGF-β必須先從不活化態轉變為活化態之後才會有作用。此外，透過conditioned medium和纖維母細胞共培養的實驗可以知道這樣的一個調控機制是不需要透過腫瘤細胞與纖維母細胞之間的直接接觸就可以發生，只需要透過分泌性的TGF-β即可觸發纖維母細胞的活化以及促進腫瘤細胞的侵襲及轉移能力，然後被活化的纖維母細胞也會分泌TGF-β來促使更多的纖維母細胞活化，進而形成一個正向回饋的loop(如圖一)。

(圖一)

如圖顯示，腫瘤細胞會分泌TGF-β，TGF-β會先轉變為活化狀態的TGF-β，之後活化纖維母細胞，使纖維母細胞轉變為腫瘤相關纖維母細胞(CAFs)，之後這個腫瘤相關纖維母細胞會使腫瘤細胞分泌侵襲及轉移相關蛋白的表現量增加，同時腫瘤相關纖維母細胞也會自己分泌更多的TGF-β來活化更多的纖維母細胞，這樣形成了一個正向回饋的loop，是腫瘤的侵襲能力增加。

參考資料 :

1.     Quail DF and Joyce JA. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis. Nat Med. 19, 1423–1437 (2013).

2.     Lei H, A-Man X, Sha L, Wei L and Tuan-Jie L. Cancer-associated fibroblasts in digestive tumors . World J Gastroenterol. 20, 17804–17818 (2014).

3.     Lieubeau B, Heymann MF, Henry F, Barbieux I, Meflah K and Gregoire M. Immunomodulatory effects of tumor-associated fibroblasts in colorectal-tumor development. Int J Cancer. 81, 629–636 (1999).

4.     Kalluri R and Zeisberg M. Fibroblasts in cancer. Nat Rev Cancer. 6, 392–401 (2006).