Negative regulation of the NLRP3 inflammasome by A20 oretects against arthritis

Lieselotte Vande Walle, Nina Van Opdenbosch, Peggy Jacques, Amelie Fossoul, Eveline Verheugen, Peter Vogel, Rudi Beyaert, Dirk Elewaut, Thirumala-Devi Kanneganti, Geert van Loo & Mohamed Lamkanfi , Letter. 2014 April 11, 153, 449-460.

Speaker: Yun-chaio Ding (丁云喬)                              Time: 13:10~14:00,March. 04, 2015

Commentator: Dr. Yau-Sheng, Tsai (蔡曜聲 老師)    Place: Room 601

摘要：

A20是一個鋅手指狀的蛋白，主要功能為抑制發炎訊息的傳遞，其含有兩個不同的功能，一個為uniquitin；另一個則為deubiquitin。有篇論文指出，在類風濕性關節炎這個自體免疫疾病中發現到A20的表現量會降低，而NF-κB的表現量則會升高。TLR是一個主要用來偵測是否有細菌感染的細胞探測物，他能透過活化MyD88的路徑促使核內的NF-κB活化，進而產生許多前發炎激素而造成發炎反應。然而，發炎反應的啟動過程中視需要發炎小體的合成，他能活化caspase-1，使其去切割pro-IL-1及pro-IL-18。先前的研究曾指出如果在骨髓細胞將A20去除時，老鼠會自發性的產生關節炎，且從該老鼠所取得的骨髓幹細胞經過LSP及NLRP3免疫小體刺激物後會大量活化caspase-1並且釋放高量的IL-1β及IL-18。從西方墨點法的實驗中可以看到A20會促使IKK複合物穩定不分解而達到抑制訊息的傳遞。另外作者將A20^myel-KO的小鼠與NLRP3^-/- 或 caspase-1/11^-/-的小鼠互相雜交後，可得知NLRP3-caspase-1的形成對於發炎激素的釋放及關節炎的產生具有重要的影響，且這樣的發現為之後關節炎的治療提供一個可能的途徑。

References:

1.      Mourad Matmati et al. A20 (TNFAIP3) deficiency in myeloid cells triggers erosive polyarthritis resembling rheumatoid arthritis, Nature GeNetics, 43: 908-912, 2011.

2.     Averil Ma et al. A20: linking a complex regulator of ubiquitylation to immunity and human disease, Nature immunology review, 12: 774-785, 2012.