以鋅指核酸梅與慢病毒的技術導正T細胞對血癌細胞的專一性

論文： Editing T cell specificity towards leukemia by zinc finger nucleases and lentiviral gene transfer Nat Med. 2012 18(5):807-15

報告者：洪家瑩              時間：15:00~16:00, May. 29, 2013

講評老師：蕭璦莉 教授             地點：Room 601

摘要：

目前癌症療法逐漸開始發展T細胞療法，透過將對腫瘤抗原具高特異性的T細胞受體送入T細胞，使其具有對腫瘤的專一性與毒殺能力。然而，目前的技術使得這項發展遭遇了一些難題，例如以目前的技術送入腫瘤專一的T細胞受體後，其表現量不如預期，以及會與內源性T細胞受體錯誤組合的問題，甚至可能會因此導致不可預測的自體免疫反應。為了克服這些困境，作者設計了能針對特定序列作用的鋅指核酸梅以破壞內源性T細胞受體的表現。鋅指核酸梅具有多個鋅指DNA結合部位，透過設計能對不同的DNA序列具專一性並結合到目標DNA上，且鋅指核酸梅還具有限制梅FokI，可切除破壞目標DNA序列，並引發非同源性末端結合(non-homologous end joining, NHEJ)的DNA修復機制，切掉被破壞的DNA序列並重新修補連接DNA，藉此使得目標DNA無法再表現。作者透過鋅指核酸梅的技術破壞了T細胞內源性T細胞受體的表現，並以慢病毒送入對血癌細胞抗原wilms tumor 1 (WT1)具專一性的T細胞受體基因使其大量表現，讓T細胞搖身一變成為對腫瘤高度專一的T細胞。 由於作者的策略能破壞內源性T細胞受體的表現，使得以慢病毒送入的T細胞受體不會與內源性T細胞受體錯誤組合，因此得以防止錯誤組合導致的自體免疫反應產生，大大提升了T細胞應用的安全性。在作者的實驗中，當老鼠接受了未去除內源性T細胞受體但表現WT1專一T細胞受體的T細胞時，會在兩週內引發嚴重的移植物抗宿主反應(graft versus host disease, GVHD)，但老鼠接受了以鋅指核酸梅處理過且表現WT1專一T細胞受體的T細胞則在四周的觀察期中都沒有發生GVHD的反應。總而言之，作者透過鋅指核酸梅與慢病毒的技術處理T細胞能夠提升T細胞應用的生物安全性，且極具潛力發展應用於癌症治療上。

References：

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