COUP-TFII inhibits TGF-β-induced growth barrier to promote prostate tumorigenesis

Qin et al. Nature 493: 236-240, 2013

Speaker: Chung-Tend Wang (王崇騰)                           Time: 14:00~15:00, May 29, 2013

Commentator: Dr. Cheng-Chan Lu (呂政展老師)          Place: Room 601

Abstract:

臨床資料顯示前列腺癌(prostate cancer)患者中常會有phosphatase and tensin homologue (PTEN) 基因的功能缺失、突變或者表現量下降的現象¹ ，但是PTEN缺失致癌以及轉移的詳細機制還有許多待釐清的地方。近期研究發現在PETN缺失的情形下transforming growth factor(TGF-β) signalling會活化作為前列腺癌細胞生長屏障，扮演一個反向抑制癌症的的角色² ，透過臨床檢體的microarray database Oncomine 分析發現前列腺癌患者相較於健康族群具有高表現量的COUP-transcription factor II (COUP-TFII)³ ；本篇研究中，作者發現COUP-TFII高表現量的患者族群其前列腺癌症狀較易惡化，並且COUP-TFII表現量與病患存活率呈現負相關。基於這個結果，作者利用PTEN-null小鼠進一步將COUP-TFII 在prostate專一性剃除 結果顯示COUP-TFII剔除的小鼠能延緩前列腺癌的疾病發展，延緩前列腺增生(hyperplasia lesions)發展成前列腺癌(adenocarcinoma)，並且COUP-TFII致癌機制與血管新生無關，因此作者再利用了COUP-TFII過量表現的PTEN-null小鼠，進行進一步實驗 COUP-TFII過量表現的小鼠前列腺癌疾病會快速惡化，並且會轉移到淋巴結以及肺臟，作者進一步利用microarray找出COUP-TFII會抑制TGF-β signaling ，也證實COUP-TFII 與 SMAD4之間會進行交互作用抑制SMAD4的轉錄，臨床前列腺癌腫瘤檢體COUP-TFII也與 TGF-β signaling 下游P21呈現負相關，因此本篇作者發現COUP-TFII會藉由抑制TGF-β-dependent 基因表現，打破TGF-β-dependent的生長屏障，進而使前列腺癌疾病惡化並且轉移， 並且COUP-TFII有希望成為人類前列腺癌標靶治療移及抑制轉移的可能藥物標的。

References

1.      Pourmand, G. et al. (2007) Role of PTEN gene in progression of prostate cancer Urol. J. 4: 95–100.

2.      Ding, Z. et al. (2011) SMAD4-dependent barrier constrains prostate cancer growth and metastatic progression. Nature 470: 269–273.

3.      Tomlins, S. A. et al. (2007) Integrative molecular concept modeling of prostate cancer progression. Nat. Genet. 39: 41–51.